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应用系统生物学方法构建Nr3c2在紧张焦虑动物模型中的基因调节通路

蔡日欣  
【摘要】:目的通过探讨盐皮质激素受体(nuclear receptor subfamily 3,group C,member 2,Nr3c2)的基因调节通路以发现新的参与紧张焦虑调节的基因并在分子水平了解Nr3c2参与紧张焦虑调控的机理。方法1.本实验结合课题组前期产生的BXD RI小鼠的杏仁核组织和海马组织的全基因组基因表达资料,和BXD RI小鼠的基因型资料,应用基因表达数量性状基因座定位分析Nr3c2基因的上游表达调控位点。综合运用遗传相关性分析,生物信息学分析等方法寻找Nr3c2的上游候选基因,遗传高相关基因,初步构建Nr3c2的基因表达调控网络。2.通过细胞培养、si RNA干扰、质粒构建、q PCR以及统计学分析等,体外验证Nr3c2基因的调节通路中的部分基因与Nr3c2间的调控关系。3.构建慢性不可预测性焦虑小鼠模型,通过Western Blot、q PCR、免疫组化和免疫荧光染色技术等分子生物学及形态学方法验证上述网络中的部分基因是否参与紧张焦虑的发生。结果1.通过基因表达数量性状基因座定位等系统生物信息学方法,筛选目的基因Nr3c2的上游候选基因,并通过后续基因表达变化相关性分析等方法最终挑选过氧化物酶生源轮因子3(peroxisomal biogenesis factor 3,Pex3)和低密度脂蛋白受体相关蛋白11(low density lipoprotein receptor-related protein 11,Lrp11)两个基因进行验证。2.为了验证Nr3c2两个上游候选基因Lrp11和Pex3是否与紧张焦虑相关,通过构建慢性焦虑小鼠模型与正常对照组相比较,Lrp11在焦虑组蛋白表达水平及mRNA水平表达升高,Pex3基因表达下降与对照组相比具有统计学意义(P0.05),提示Lrp11和Pex3两个基因都与焦虑应答相关。3.为了验证Nr3c2的上游调节通路,在人胚胎肾细胞293T和神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y中,分别干预Lrp11和Pex3的表达并观察其对Nr3c2表达的影响。结果表明干预Lrp11后Nr3c2的表达未发生具有统计学意义的差异;干预Pex3后Nr3c2的表达降低,差异具有统计学意义(P0.05)。结论1.本实验首次构建了Nr3c2的调节通路,为焦虑症的分子机制研究提供了新的依据。2.本实验的研究结果表明Pex3是焦虑应答的相关基因,并且是焦虑症公认基因Nr3c2的上游调控基因,在焦虑症的发生发展过程中起到重要作用。3.本研究通过分子生物学实验发现Lrp11虽然并非Nr3c2的直接调控基因,但却可能通过与Nr3c2的协同作用参与紧张焦虑的发生。本实验首次发现,Lrp11是焦虑应答相关基因,验证Lrp11的调控网络为研究焦虑应答生物学机制提供了新依据。


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