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《南京农业大学》 2009年
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氟苯尼考混悬乳剂注射液毒理学及在猪体内残留的初步研究

彭麟  
【摘要】:氟苯尼考又名氟甲砜霉素,是美国先灵-葆雅公司于1988年研发的一类动物专用的氯霉素类抗生素。氟苯尼考抗菌谱广、吸收良好、在体内分布广泛、无残留或残留量很低、无潜在性致再生障碍性贫血作用等,自1990年首次在日本上市用于水产养殖业以来,被广泛应用于水产鱼类及牛、猪、鸡等畜禽细菌性疾病的防治。1999年,我国批准该药为国家二类新兽药,用于猪、牛、禽类等多种动物细菌性疾病的防治。目前常用的剂型有预混剂、注射剂、可溶性粉等。目前国内外对于氟苯尼考混悬乳剂注射液的毒理学文献报道很少,同时也无氟苯尼考及氟苯尼考胺在猪体内残留的研究报道。本课题通过对氟苯尼考混悬乳剂注射液毒理学及在猪体内残留的初步研究,为临床用药提供理论依据,同时为估算氟苯尼考混悬乳剂注射液在猪体内的休药期提供参考。 1氟苯尼考混悬乳剂注射液的毒理学研究 本试验就氟苯尼考混悬乳剂注射液对昆明种小鼠的急性毒性、蓄积毒性、亚慢性毒性、致突变毒性和对SD大鼠的致畸毒性进行了研究。采用改良寇氏法进行了对小鼠的急性毒性试验,求得半数致死剂量(LD50)和剂量-死亡率曲线。采用蓄积系数剂量递增法进行了对小鼠的蓄积毒性试验,并进行了耐受性试验;设高(1/5LD50)、中(1/10LDso)、低(1/20LDso)三个剂量组,另设有机溶剂和生理盐水对照组,连续28d对小鼠腹腔注射20%氟苯尼考混悬乳剂注射液,进行了亚慢性毒性试验。结果:氟苯尼考混悬乳剂注射液小鼠口服的LDso大于5000mg-kg-1,按照外源化学物相对毒性分级标准属于实际无毒药物。其腹腔注射LDso为3140mg-kg-1, LD50的95%可信限为2930~3370mg-kg-1.蓄积毒性试验中无小鼠死亡,蓄积系数K5,表明氟苯尼考在小鼠体内有弱蓄积。耐受性试验表明,试验组小鼠对氟苯尼考乳剂注射液产生了一定程度的耐受性。亚慢性毒性试验中,试验前1周高剂量组小鼠有轻微中毒症状:竖尾、搔鼻、轻度兴奋和惊跳,增重缓慢,其它试验组和对照组小鼠生长活动基本正常,试验期内无小鼠死亡。血常规和血生化指标检查结果表明,在此试验条件下,氟苯尼考混悬乳剂注射液对小鼠血常规指标和肝肾功能有一定的影响。此外,病理学组织检查结果表明,高剂量组小鼠肝脏和肾脏有炎症反应,其它各组脏器无明显病理变化。小鼠精子畸形和骨髓微核试验结果均呈阴性,表明氟苯尼考混悬乳剂注射液对小鼠无致突变毒性。大鼠致畸试验结果表明,在此试验条件下,氟苯尼考混悬乳剂注射液对SD大鼠有一定的胚胎毒性。氟苯尼考混悬乳剂注射液的毒理学研究结果初步表明,该药临床应用毒性小,安全范围广。 2氟苯尼考及氟苯尼考胺在猪体内残留的初步研究 建立了高效液相色谱法(HPLC)检测猪体内氟苯尼考及代谢标识物氟苯尼考胺的残留。以20mg-kg-1单次剂量于猪股四头肌肌肉注射20%氟苯尼考混悬乳剂注射液。于给药后的第1、2、3、5、9、14、20、25天剖杀采样。猪前腔静脉放血致死,快速取其肝脏、肾脏、肺脏、肌肉、皮肤+脂肪等组织。样品组织经匀浆、提取、浓缩、净化、有机滤膜过滤后,样品上机检测。结果显示:氟苯尼考和氟苯尼考胺在10-1000μg·kg-1组织浓度范围内,线性关系良好,相关系数R2均大于0.99,最低检测限为10μg·kg-1。将氟苯尼考和氟苯尼考胺以高、中、低(500、100、20μg·kg-1)3个浓度水平分别添加到空白组织中进行添加回收率和精密度试验,测得肌肉、肝脏、肾脏、肺脏、脂肪+皮肤组织中氟苯尼考和氟苯尼考胺回收率均大于75%,日内变异和日间变异RSD%均小于10%。残留消除研究结果显示:氟苯尼考及氟苯尼考胺在动物组织中分布较广,其中肝脏含量最高,其次为肾脏和肺脏,皮脂中药物含量也较高,肌肉中最低。猪单剂量肌肉注射氟苯尼考混悬乳剂注射液后的前5天,各组织内氟苯尼考及氟苯尼考胺消除较快,停药后的6-14天,消除速率趋于平缓,停药后的第25天各组织中均检测不到氟苯尼考及氟苯尼考胺。残留消除曲线表明,氟苯尼考及氟苯尼考胺在猪体内的残留消除很快,残留量低。根据欧盟、中国国家标准及试验结果,以单剂量20mg·kg-1给猪肌肉注射20%氟苯尼考混悬乳剂注射液后,建议休药期为14天。
【学位授予单位】:南京农业大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:S859.79

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