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《南京医科大学》 2010年
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雷帕霉素改善小鼠心肌梗死后心室重构的分子机制研究

邸若岷  
【摘要】: mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)在细胞增殖、分化、转移和存活中的重要地位,其已经成为癌症治疗中的一个新靶点,目前mTOR抑制剂雷帕霉素及其衍生物已进入临床试验阶段。Akt/mTOR/S6k(蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/核糖体蛋白S6激酶)信号通道在心肌肥厚中有重要调控作用,已有研究证实在小鼠中雷帕霉素能预防并逆转压力性负荷引起的心室重构改善心功能,但其在心肌梗死中的作用知之甚少。本实验目的即研究雷帕霉素在心肌梗死后的心室重构中的作用及其作用机制。 我们检测到雷帕霉素在小鼠心肌中明显抑制了P-S6k1和P-S6的活性,腹腔注射10mg/kg/d连用10周,发现小鼠体重有下降,但HW/BW(心脏体重质量比)左室射血分数同对照比没有变化。这显示使用雷帕霉素不影响心脏功能。我们制作小鼠心梗模型,检测到小鼠心肌梗死后Akt/mTOR/S6k信号通道的变化,发现心梗后2天P-S6k1、P-Akt S473、P-Akt T308活性增高,尤以S6k1磷酸化活性增高最为明显,7天后磷酸化水平恢复接近正常。因此我们认为S6k活性增高可能在心室重构中发挥作用。制作心肌梗死小鼠模型,使用雷帕霉素不同剂量不同作用时间进行治疗,发现雷帕霉素改善心脏功能减轻左室扩张,心脏重量/体重比下降,纤维化面积减少,不同剂量组没有明显差异,作用时间长效果明显,证实了其在心梗中有保护作用。Western blotting显示雷帕霉素抑制P-S6k1的活性,反馈性升高P-Akt T308的活性,使Akt活性升高,从而升高P-GSK3(糖原合成激酶-3)活性。在小鼠心肌特异性部分敲除PDK1(3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1)阻断了雷帕霉素反馈性升高Akt活性的通路,使其在心梗中的保护作用消失。 我们的结果显示雷帕霉素能够逆转心肌梗死后的心室重构过程,改善心功能。对其机制的初步研究显示,雷帕霉素抑制S6k及通过反馈性途径活化Akt,是其心肌保护作用的重要机制。由于mTOR抑制剂雷帕霉素及其衍生物已进入临床试验阶段,这就为其作为预防和治疗心室重构药物加以应用提供了可能。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R965

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