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《南京医科大学》 2010年
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基因区域多态性与先天性心脏病发病关系研究

许晶  
【摘要】: 先天性心脏病是一种常见的出生缺陷。世界卫生组织的流行病学调查显示,根据先天性心脏病的种类和严重程度的不同,先天性心脏病在活产胎儿中的发病率约为1.9%-7.5%,全球每年约有150万先天性心脏病患儿出生。在我国,每年约有15万的先天性心脏病患儿出生,并且这一数字还在增长,先天性心脏病已经成为我国婴幼儿死亡的首要病因。 尽管心脏发育方面的研究取得了明显进展,但先天性心脏病的病因还不是很清楚。目前认为先天性心脏病是由遗传因素和环境因素共同作用于高度调节的心脏发育过程而导致的。 本论文的主要目的是通过分子生物学方法,利用大样本的病例对照研究来探讨先天性心脏病可能的发病机制,并为先天性心脏病的预防和干预性治疗提供分子生物学依据。 目的:最近研究显示非编码的小RNA分子(miRNA)在心脏的发育过程中起着中心调节作用。miRNA基因的变异,异常的表达以及成熟过程的改变在先天性心脏病的发生发展中起着重要作用。本研究旨在探讨miRNA基因多态性与先天性心脏病发病的关系。 方法:本研究系统筛检了已知的400个miRNA基因及其附近区域,选取了位于hsa-miR-146a、hsa-miR-149、hsa-miR-196a2和hsa-miR-499前体miRNA区域上的4个中国人群常见的多态性位点(最小等位基因频率0.05),分别为rs2910164、rs2292832、rs11614913、rs3746444,进行了三个阶段的临床病例对照研究。为了进一步验证miR-196a2 rs11614913的功能,我们检测了29个先天性心脏病患者心脏组织中成熟miR-196a和内参U6的表达,并通过将HOXB8基因3’端非翻译区域(3’-UTR)报告基因质粒与miR-196a2表达质粒(rs11614913 C或者T基因型)以及内参SV40报告基因质粒在CHO和293T细胞中共同转染来检测miR-196a2 rs11614913多态性位点对miR-196a2与靶向mRNA结合的影响。 结果:综合三个阶段的临床病例对照研究,我们发现miR-196a2 rs11614913 CC基因型显著增加了先天性心脏病的发病风险(P=6.81×10-6)。在29个先天性心脏病心脏组织的基因型-表型相关分析中,我们发现miR-196a2 rs11614913 CC基因型显著增加了成熟miR-196a的表达(P=0.001)。在体外试验中,我们进一步发现在CHO细胞(P=0.023)和293T细胞(P=0.036)中miR-196a2 rs11614913 CC基因型均明显增强了miRNA-196a与HOXB8基因mRNA的结合。 结论:本研究发现miR-196a2上的功能性多态性位点rs11614913可能通过作用于miRNA-196a-HOXB8-Sonic Hedgehog通路导致先天性心脏病的发生。 目的:最近研究表明叶酸缺乏、高半胱氨酸血症和先天性心脏病的发病风险相关,叶酸代谢通路核心基因MTHFR和MTHFD上的遗传性多态性位点可以改变叶酸的代谢和引起血浆半胱氨酸的升高。本研究旨在探讨MTHFR和MTHFD基因上的多态性位点与先天性心脏病发病的关系。 方法:我们选取了MTHFR 677CT (rs1801133), 1298AC (rs1801131), 1793GA (rs2274976)和MTHFD 1958GA (rs2236225), 401CT (rs1950902)这五个位点进行了两阶段的临床病例对照研究。 结果:综合两个阶段的研究结果,我们发现MTHFR 1793GA/AA基因型显著降低了先天性心脏病的患病风险(P=0.0004)并且这一保护作用主要发生在膜部室间隔缺损的患者中(P=0.0003)。 结论:本研究发现MTHFR 1793GA (rs2274976)位点可能在先天性心脏病的发生中起到保护作用。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R541.1

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