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《南京医科大学》 2010年
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醋甲唑胺眼用温度敏感凝胶的研制

钱勇  
【摘要】:眼部药物传递系统作为控制释放领域的重要分支,一直备受人们的关注。眼睛的有效保护机制与高度敏感性促使人们探索开发更安全、合理的给药系统,同时又限制了许多药剂学手段的应用,为此类剂型的设计带来了极大的挑战。醋甲唑胺(methazolamide)作为第一代碳酸酐酶抑制剂治疗青光眼已有50多年历史,具有显著的降眼压作用。本文选择醋甲唑胺作为模型药物,制备了具有适宜相转变温度的眼用温度敏感凝胶。主要包括以下内容: 1.采用紫外-可见分光光度法建立了醋甲唑胺温度敏感凝胶中药物的含量检测方法和体外释放检测方法。醋甲唑胺在不同介质中的平衡溶解度约为1.761 mg·mL-1,在模拟人工泪液中的溶解度为2.649 mg·mL-1,油/水分配系数约为1.509。 2.采用搅拌子法,考察不同浓度的泊洛沙姆溶液的相转变温度,泊洛沙姆407溶液的可逆胶凝行为呈现强烈的浓度依赖性,泊洛沙姆188可调节相转变温度。经模拟人工泪液稀释后,相转变温度升高7-8℃。利用响应面分析建立了相转变温度与泊洛沙姆浓度的拟合方程,通过岭脊分析得到优化处方,21%泊洛沙姆407和10%泊洛沙姆188。处方量的醋甲唑胺和苯扎溴铵对相转变温度无显著影响,甘露醇能够使相转变温度降低3℃。优化处方的相转变温度为25.2℃,经模拟泪液稀释后相转变温度为32.8℃。采用旋转粘度计测定醋甲唑胺温度敏感凝胶的粘度。表明其在非生理条件下呈现牛顿流体特征,而在生理条件下呈现非牛顿流体特性。 3.稳定性考察结果表明,醋甲唑胺眼用温度敏感凝胶在高温、低温和热压灭菌条件下稳定性良好。强光照射实验后含量有所降低,提示本品应避光保存。单次给药刺激性实验未见刺激性反应。 4.采用无膜溶出模型,研究眼部用药的体内特征,同时考察凝胶的溶蚀及药物从凝胶中的释放行为。结果显示二者均遵循零级动力学过程,且泊洛沙姆凝胶中药物的释放受溶蚀控制。实验因素(释放面积和震荡频率)与处方因素(泊洛沙姆的组成)可影响凝胶溶蚀与药物释放速率。降低振荡频率和减少释放面积能够减小凝胶溶蚀与药物释放速率,在P407中加入P188得到理想的相转变温度的同时,也降低了凝胶的溶蚀和药物的释放速率。 5.房水药物动力学结果表明,醋甲唑胺温度敏感凝胶的达峰浓度、达峰时间、房水药物浓度-时间曲线下面积分别比其溶液型显著提高。但平均滞留时间在两者之间没有统计学差异。药效学结果表明,与醋甲唑胺溶液型相比,醋甲唑胺温度敏感凝胶的降眼压值-时间曲线下面积显著增大,温度敏感凝胶的降眼压效果明显延长。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:TQ460.1

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【引证文献】
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