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《南京医科大学》 2010年
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幽门螺杆菌、MDM2SNP309基因多态性的交互作用与胃癌易感性的相关研究

李玉琴  
【摘要】: 背景目的:胃癌(Gastric cancer)是常见的恶性肿瘤之一,幽门螺杆菌(H.pylori)感染是慢性胃炎、消化性溃疡的主要病因已经得到医学界认可,其与胃癌的关系也引起人们的广泛关注。然而,胃癌的发病机制并不明确,一般认为是一个多因素(H.pylori感染、宿主因素、环境因素)、多阶段的过程。MDM2(鼠双微体,mouse double minute)基因是p53功能的主要负调节因子之一,MDM2启动子SNP309位点单核苷酸多态性能增强Sp1转录因子的结合能力,从而在很多肿瘤中使MDM2的转录增强和表达增强。本研究的主要目的是评价在中国人群中MDM2启动子SNP309位点单核苷酸多态性与胃癌易感性的关系。 方法:本研究采用病例—对照研究的方法。病例组为病理确诊的胃癌患者574例,对照组为南京市和高邮市的无肿瘤患病史的社区人群或健康体检者,按年龄、性别与病例进行频数匹配,共574例,收集两组病人的临床资料,包括年龄、性别、胃癌家族史、烟、酒消费情况、病理结果等;所有研究对象均为江苏省汉族人。采用PCR-RFLP(PCR- Restriction Fragment Length Polymorphism)法进行基因分型,应用Assure?Hp抗体测定层析板(新加坡Genelabs公司产品)检测血清Hp抗体。用Western blot检测18例胃癌组织mdm2蛋白表达量;免疫组化检测44例常规石蜡包埋胃癌组织mdm2蛋白阳性表达率。用于Western blot和免疫组化的胃癌组织均有相对应外周血,然后提取DNA以确定其基因型。用双荧光素酶报告基因检测MDM2 SNP309等位基因突变与MDM2启动子转录活性的关系。用Kaplan-Meier曲线分析不同基因型生存期的比较。 结果:病例组对照组间年龄性别均衡可比,本地区Hp感染率为66.38%,病例组的Hp感染率为71.08%,差异没有明显统计学意义。对照组基因频率分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律,具有良好的代表性,MDM2 SNP309三种基因型(野生型TT、杂合型TG、变异型纯合GG)在胃癌组的分布频率分别为30.1%、45.3%、24.6%,在对照组的分布频率分别为31.2%、55.1%、13.7%,MDM2 SNP309G/G基因型明显增加患胃癌的风险,与TT基因型相比OR值为1.85(95% CI =1.31-2.61),经多因素(年龄、性别、Hp)调整后OR值为1.83(95% CI =1.30-2.63),与TT+TG基因型相比,经多因素调整后OR值为2.03(95% CI =1.49-2.75)。MDM2 SNP309G/G基因型与幽门螺杆菌感染之间有交互作用导致胃癌的发病风险增加了2.27倍。Western blot结果表明MDM2 SNP309G/G基因型mdm2蛋白表达显著高于MDM2 SNP309T/T基因型(0.887±0.227 vs 0.281±0.070,P=0.018)。免疫组化结果:SNP309TT基因型mdm2蛋白表达阳性率为2/13(15.38%),TG基因型为9/21(42.86%),GG基因型为8/10(80%)。Mdm2蛋白阳性表达率在SNP309GG基因型中显著高于在SNP309TT基因型中,差异有统计学意义(P=0.003)。采用双荧光素酶报告基因方法比较了在MKN-28、NIH-3T3、SGC7901细胞株中SNP309不同基因型与Sp1转录因子的结合能力的差异。结果:在三株细胞株中转入含有SNP309G等位基因的质粒荧光活性明显高于转入含有SNP309T等位基因的质粒,差异同样有统计学差异(P0.01)。这些结果表明突变以后的启动子SNP309位点,尤其SNP309GG基因型能够使MDM2表达增强,p53功能受抑制,胃癌发生的易感性增加。同样采用双荧光素酶报告基因方法比较MDM2 SNP309(TG)基因多态性、幽门螺杆菌提取物脂多糖(LPS)与MDM2启动子转录活性的关系。结果:在MKN28细胞中LPS 50ug刺激细胞24h后,无论是野生型还是突变型,相对荧光素酶活性均有明显增加(P0.01)。Kaplan-Meier统计结果显示MDM2 SNP309GG基因型与其他基因型相比,四年生存期明显下降,差异有统计学差异(P=0.009)。 结论:在中国人群中MDM2启动子SNP309位点单核苷酸多态性,能够增加胃癌发生的风险。并且与幽门螺杆菌特别是幽门螺杆菌的提取物脂多糖具有协同作用,更能增加胃癌发生的风险。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R735.2

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