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《南京医科大学》 2010年
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环境暴露下的错配修复基因多态性与结直肠癌易感性关系的研究

王德强  
【摘要】: 研究背景:结直肠癌的发生是一个多因素多步骤的过程,是环境与基因交互作用的结果。在这个过程中,机体基因组DNA因持续受到来自机体内外环境的致突变剂的攻击而损伤,错配修复(mismatch repair, MMR)系统作为机体维持基因组稳定的重要机制,其功能异常是导致结直肠癌发生的重要分子机制。MMR基因的多态性,可能导致DNA错配修复能力存在个体差异,在特定环境因素中影响肿瘤的发生。 目的:本研究应用以队列人群为基础的病例对照研究,探明相关MMR基因多态性在自然人群中的分布频率,探讨MMR基因多态性及其与环境暴露因素交互作用与结直肠癌危险性的关系。 方法: 选择分处于江苏省北部、中部和南部的淮安、泰州和金坛三个肿瘤高发地区的人群为研究对象,基于当地疾控中心的肿瘤登记制度,选择2004年1月至2004年12月新发、仍存活且同意进入研究的结直肠癌患者108例组成病例组;同时通过当地居民登记薄选择一级亲属中无明确癌症患者的正常健康人180例为对照。在征得研究对象同意后,由经过培训的调查人员获取每个对象的一般人口学资料和吸烟、饮酒、饮食习惯等。调查同时抽取5m1外周血。 应用PCR-DHPLC和DNA序列分析技术检测MMR基因hMSH2多态IVS10+12GA和IVS12-6TC;生物信息学方法分析致病机制。 全部调查表格统一编码,EPIDATA2002软件输入计算机建立数据库,统计分析。分析过程主要包括:年龄、性别等的均衡性χ2检验;单因素分析采用非条件Logistic回归方法;MMR基因多态性与环境暴露的交互作用采用多因素Logistic回归模型完成;多态位点间交互作用采用单纯病例研究进行分析。全部统计分析均在STATA7.0上进行。 结果: 1.错配修复基因多态性与结直肠癌: 1.1 IVS10+12GA与结直肠癌:病例组IVS10+12GA变异基因型(GA+AA)出现频率为63.9%,而正常人为51.7%,两者间差异有统计学意义(p0.05)。以GG基因型为参照,GA+AA基因型可使CRC发病风险显著升高,其OR值为1.65(95%CI:1.01~2.71)。分层分析的结果显示,该多态显著增加有家族史人群的患病风险(p0.05),其OR值为2.68(95%CI:1.16~6.67) 1.2 IVS12-6TC与结直肠癌:病例组IVS12-6TC变异基因型(TC+CC)出现频率为48.1%,而正常人为37.8%,两者间差异无统计学意义(p0.05)。分层分析的结果显示,该多态显著增加有家族史人群的患病风险(p0.05),其OR值为2.68 (95%CI:1.16~6.67) 2.环境暴露与错配修复基因多态性的交互作用 2.1环境暴露与结直肠癌:吸烟、饮酒、喜食腌菜和喜食油炸食品均是结直肠癌的危险因素(p0.05),OR值分别为:1.96(95%CI:1.17~3.27)、2.20(95%CI:1.30~3.73)、2.29(95%CI:1.37~3.83)、1.85(95%CI:1.10~3.11)。 2.2暴露因素与IVS10+12GA:IVS10+12GA与喜食油炸食品、喜食腌菜在结直肠癌发生中均存在交互作用,而与吸烟、饮酒无交互作用。喜食油炸食品和喜食腌菜均显著增加IVS10+12GA携带者的结直肠癌患病风险(p0.05),其OR值分别为2.90(95%CI:1.41~6.11)、2.98(95%CI:1.48~6.20)。此外,该多态与低龄(50岁)患者的发病显著相关(p0.05),其OR值为3.42(95%CI:1.36~9.43)。 2.3暴露因素与IVS12-6TC:IVS12-6TC与喜食油炸食品、喜食腌菜在结直肠癌发生中均存在交互作用,而与吸烟、饮酒无交互作用。喜食油炸食品和喜食腌菜均显著增加IVS12-6TC携带者的结直肠癌患病风险(p0.05),其OR值分别为2.14(95%CI:1.01~4.57)和2.25(95%CI:1.13~4.52)。此外,IVS12-6TC也与低龄患者的发病显著相关(P0.05),其OR值为4.17(95%CI:1.70~10.43);并显著增加男性的结直肠癌风险(P0.05),其OR值为2.02(95%CI:1.09~3.76)。 3.基因-基因交互与结直肠癌 IVS10+12GA与IVS12-6TC变异基因型的联合显著增加结直肠癌的发病风险(P0.05),OR值为2.43(95%CI:1.17~5.09)。 4.生物信息学分析的结果 生物信息学分析提示二者可能影响pre-mRNA剪切。IVS12-6TC可破坏剪切调节蛋白结合基序以及剪切沉默子基序,而IVS10+12GA可组成新的剪切沉默子基序,并可产生新的隐含剪切位点。二者均可产生新的剪切调控位点。 结论:IVS10+12GA可能是结直肠癌的风险因素,而IVS12-6TC的作用尚无统计学意义;但两者均与家族性及低龄患者的发病显著相关;IVS12-6TC还与男性患者的发病显著相关。喜食油炸食品和喜食腌菜均显著增加两个多态各自携带者的结直肠癌患病风险。同时携带这两个多态的变异基因型使结直肠癌患病风险显著升高。生物信息学分析提示二者可能影响pre-mRNA剪切。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R735.3

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