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《南京医科大学》 2010年
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AL0X5AP基因多态性与中国华东地区脑卒中易感性的分子流行病学研究

孙昊  
【摘要】: 脑卒中是一种以脑组织缺血或出血性损伤为主要临床表现的急性脑血管疾病,具有发病率高、致残率高和死亡率高的特点,严重危害人类健康和生命安全。影响脑卒中发生的因素十分复杂,许多研究发现,高血压、糖尿病、吸烟等均是脑卒中发生的重要危险因素,而动脉粥样硬化的形成和发展是脑卒中的重要病理生理基础。炎症反应是动脉粥样硬化的主要致病机制,白三烯是参与炎症反应的一种重要炎性介质。近年来,在临床、人类遗传学、细胞生物学及动物模型等研究中均表明,5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)/5-脂氧合酶(5-LO)通路在动脉粥样硬化发生发展中起了关键作用,与脑卒中的发生有密切关系。其中值得注意的是5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)是5-脂氧合酶(5-LO)活化和白三烯合成所必需的。5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)由ALOX5AP基因编码合成。多项研究表明定位于染色体13q12-13区域的ALOX5AP基因为脑卒中的易感基因,其遗传变异可影响脑卒中的患病风险。因此,我们推测ALOX5AP的基因型改变(多态性)可能与中国华东地区人群脑卒中的发生有关。位于一条染色体上或某一区域的一组相关联的SNP等位位点被称作单倍型(haplotype),它们代表了一个群体中人与人之间的大部分多态性。一个染色体区域可以有很多SNP位点,但是只用少数几个标签SNPs(tag SNPs),就能够提供该区域内大多数的遗传多态模式,这样将大大减少用于基因型与疾病关联分析中的SNPs。 本研究采用了以单倍型为基础的标签SNPs策略,采用传统病例对照研究方法,就ALOX5AP基因的标签SNP位点单核苷酸多态性与中国华东地区脑卒中遗传易感性的关系进行研究,结果对于进一步阐明脑卒中的发病机制和发现与我国华东地区人群脑卒中遗传易感性相关的危险基因型,并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体,从而为实施目标明确的个体预防以及治疗具有重要的理论和实践意义。 【目的】探讨中国华东地区人群中ALOX5AP基因标签SNP位点单核苷酸多态性与脑卒中的遗传易感性的关系。 【方法】采用病例对照研究设计和分子流行病学研究方法,选择中国华东地区汉族人群为研究对象。根据国际疾病分类第9版(ICD9)的标准,只入选三种脑卒中亚型:动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞(脑梗塞)、腔隙性脑梗塞(腔梗)和脑出血,符合1995年中华医学会第四届脑血管病会议修订的各类脑血管疾病诊断要点,经严格的神经系统检查、CT和/或MRI扫描确诊。并除外潜在的心源性栓子和周围血管栓塞性疾病者,大动脉炎、外伤、血液病、药物、恶性肿瘤、血管畸形或动脉瘤等引起的脑梗死和/或脑出血的病例507例并且收集510例与病例来自同一地区的经性别、年龄频数匹配的无脑血管病史和神经科症状健康对照人群。采用PCR-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测标签SNP位点基因型,盲法进行基因型的判读,每个位点随机抽取10%的样本,盲法进行重复检测,比较不同基因型与脑卒中发病风险的关系。 【结果】 1、传统危险因素统计分析 本研究共有507例脑卒中病例和510例对照完成基因型检测和完整的流行病学调查。507名病例和510名对照的性别与年龄构成均无显著性统计学差异(P值分别为0.116和0.074)。平均年龄为病例组68.9±10.9岁,对照组67.6±9.7岁。其中61.3%的病例和66.1%的对照为男性。血管疾病传统危险因素在病例组中具有更高的分布频率,包括:BMI;脑血管病家族史;既往史中的高血压、糖尿病、冠心病;目前血压值(包括收缩压和舒张压);生化指标中的高血糖、TG、TC水平以及低HDL-C水平。但是另一些传统危险因素在此次研究中例外:吸烟与饮酒情况在脑卒中病例和对照组中的无显著性差异(吸烟:28.6% vs 26.0%,P=0.354;饮酒:23.9% vs 19.1%,P=0.063)。同时我们观察到:在全部病例和对照组的比较中,首次血常规检查中白细胞总数及中性粒细胞比例均有显著性差异(P0.001)。 2、标签SNP在脑卒中病例与对照组中分布的多因素Logistic回归分析 采用多因素Logistic回归分析,对年龄,性别,吸烟,饮酒,血压,血糖,BMI等因素进行调整,估计ALOX5AP变异基因型致脑卒中的发病危险性。结果显示:rs9579646(A→G)的位点变异与脑卒中的发生成负相关。与野生型rs9579646 AA相比,携带突变杂合型rs9579646 AG基因型者患脑卒中的风险显著降低了34%[调整OR (95%CI)=0.66(0.45-0.97)]。与AG基因型相比,GG基因型与脑卒中的发病风险无统计学意义的关联[调整OR (95%CI)=0.89(0.57-1.39)]。同样,将这两种基因型联合构建AG/GG显性模型,其降低脑卒中发病风险的统计学意义消失[调整OR (95%CI)=0.72(0.50-1.03)]。但rs9579646位点的基因型频率分布不存在统计学差异。未发现其余12个位点(rs4075131,rs4075132,rs9578196,rs10507391,rs12429692,rs9315045,rs17238773,rs9671125,rs9315048,rs9315049,rs9551963,rs3935644)的多态性与脑卒中存在关联。 3、单倍型分析 在标签SNPs构建的每个单倍型区域(haplotype block)中进行单倍型分析。单倍型1包括位点:rs9579646,rs4075131;单倍型2包括位点:rs10507391, rs12429692;单倍型3包括位点:rs17238773,rs9315048,rs9315049,rs9551963,rs3935644。单倍型3中病例和对照组中频率0.05的单倍型统一归为“其他”类。以各标签位点中均成功进行基因型检测的样本为研究对象,用PHASE 2.0推断可能的单倍型及其频率。单倍型分析结果表明:在构建的单倍型2中,与最常见的单倍型TA(2种野生基因型的组合)相比,含突变等位基因rs10507391A的单倍型AA可以显著降低脑卒中的患病风险[OR(95%CI) =0.66(0.46-0.95)],虽然结果与单位点疾病亚型分层分析中的主效应不一致,但是该结果与最初文献报道的该基因与脑卒中相关联的单倍型HapA部分一致。提示该位点多态性也可能与中国华东地区汉族人群脑卒中发病有关。 【结论】ALOX5AP基因SNP位点rs9579646基因多态性与中国华东地区汉族人群脑卒中发病风险相关;由rs10507391A和rs12429692A组成的单倍型“AA”与中国华东地区汉族人群脑卒中发病风险相关;该基因多态性位点的等位基因频率、基因型频率和单倍型频率在不同种族人群中差异显著。这些结果,有必要进行功能学或大样本的其他种族人群研究进一步验证。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R743.3

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【参考文献】
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