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《南京医科大学》 2010年
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COC暴露、高脂血症及遗传易感性与女性高血压发病风险的关联研究

韦玮  
【摘要】:复方口服避孕药(Combined oral contraceptives, COC)是世界范围内广泛使用的避孕措施之一。目前,全球女性使用COC的比例约占所有避孕措施的8.8%,列第三位。我国虽仅为1.5%,但由于人口基数大,与其他国家相比,绝对使用人数很庞大。COC自19世纪60年代上市以来,就有可增加妇女患心血管疾病风险的报道,高血压是其中之一。 COC由人工合成的雌激素和孕激素配伍而成。众多流行病学研究发现COC的成分雌激素与血压升高有关。WHO的多中心研究表明,尽管COC中雌激素的剂量在逐渐降低,但是含低剂量雌激素的COC仍然有升高血压的作用。此外,有研究发现服用COC可能引起血脂异常,而高脂血症是高血压患者常见的代谢异常,是心血管疾病的重要危险因素。有研究证实,二者常合并存在并且相互影响,进一步增加患心血管疾病的风险。 高血压是遗传和环境因素共同作用而引起的复杂性状疾病,已知影响血压的危险因素包括年龄、高血压家族史、体质指数(Body Mass Index, BMI)、高脂血症和COC暴露等。COC作为影响血压升高的重要因素之一,其升高血压的作用机制尚未有明确定论。目前已知肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system, RAS)是机体内主要的血压调控机制,而COC的成分雌激素可以升高RAS系统中血管紧张素原(Angiotensinogen, AGT)的水平,从而激活该系统,增加高血压的发病风险。众多研究发现,AGT基因变异与高血压有关。但是不同人群的研究结论尚存争议。 本研究基于中国汉族女性人群,采用病例-对照的研究方法,探讨COC暴露、高脂血症及遗传易感性与女性高血压发病风险的关系,为指导安全使用COC和开展女性高血压的病因研究及其防治提供科学依据。 第一部分 COC暴露、高脂血症及其交互作用与女性高血压发病风险的关联研究 高血压是服用COC的常见不良反应、相对禁忌症或绝对禁忌症。有研究证实,血压正常妇女服用含雌激素≥50μg的COC后,有5%的人患高血压。虽然减少雌激素剂量可以降低由COC引起的高血压的发病率,但是含低剂量雌激素的COC仍然有升高血压的作用。有高血压家族史的妇女,服用COC后更易患高血压。此外,有研究发现妇女使用COC能引起血脂异常。众多流行病学研究也发现血脂异常与高血压有关。家系研究发现高血压家族有显著的血脂异常聚集现象。目前众多研究证实危险因素的交互作用在复杂疾病进程中起重要作用。尽管如此,尚未见高脂血症与COC的交互作用对女性高血压发病风险影响的研究。因此,我们假设COC暴露、高脂血症及其交互作用与中国女性高血压的发病风险有关。 [目的]探讨COC暴露、高脂血症及其交互作用与中国女性高血压发病风险的关系。 [方法]采用病例对照研究方法。在2003年对江苏省太仓和如东地区两地女性人群进行高血压干预基线调查的基础上,于2004年4月至5月,选择其中的655例高血压患者并且并且按照地区和年龄(+3岁)匹配655例相应的对照。应用酶法和免疫透射比浊法测定脂代谢指标。 [结果] 1. COC使用与高血压发病风险的关联分析 随着COC累积使用时间的增加,妇女患高血压的风险逐渐增加(P=0.0043),且累积使用COC15~20年和≥20年的妇女患高血压的风险显著高于未使用者(调整OR=1.46, 95%CI: 1.00-2.15; OR=1.49, 95%CI: 1.06-2.11);随着COC停用时间的增加,妇女患高血压的风险逐渐减低(P0.0001)。 2.脂代谢与高血压发病风险的关联分析 病例组中患高脂血症的比例显著高于对照组(P0.05);总胆固醇(Total cholesterol, TC )、甘油三酯( Triglyceride, TG )、低密度脂蛋白( Low density-cholesterol, LDL-C)和脂蛋白a(Lipoprotein a,Lp(a))水平也均显著高于对照组(P0.05)。 3.高血压危险因素的分析 多因素logistic回归分析显示:年龄、高血压家族史、高脂血症、BMI和累积使用COC≥15年均是高血压的危险因素。 4.交互作用分析 患高脂血症且累积使用COC≥15年的妇女与未患高脂血症且累积使用COC15年的妇女相比,患高血压的风险增加1.82倍(调整OR=2.82, 95%CI: 1.59-3.27);患高脂血症且有高血压家族史的妇女与未患高脂血症且无高血压家族史的妇女相比,患高血压的风险增加3.33倍(调整OR=4.33, 95% CI: 3.10-6.06);有高血压家族史且累积使用COC≥15年的妇女与无高血压家族史且累积使用COC15年的妇女相比,患高血压的风险增加3.56倍(调整OR=4.56,95%CI: 3.07-6.77),且上述因素在高血压的发病风险上均存在相乘交互作用(P0.05)。 [结论]高脂血症和累积使用COC≥15年均是中国女性高血压的危险因素,二者在女性高血压的发病风险上存在交互作用。 第二部分 COC暴露、遗传易感性与女性高血压发病风险的关联研究 众多研究证实,服用COC的妇女,患高血压风险增加。虽然减少雌激素剂量可以降低由COC引起的高血压的发病率,但是含低剂量雌激素的COC仍然有升高血压的作用。有高血压家族史的妇女,服用COC后更易患高血压。提示遗传背景的差异是服用COC妇女发生高血压的重要影响因素之一。 AGT广泛分布于人体的肝脏、动脉、肾脏等器官。研究发现,COC的成分雌激素可以显著升高RAS系统中的AGT水平。AGT浓度的升高可以进而影响RAS系统,升高血管紧张素Ⅱ(Angiotensin, AngⅡ)的水平,从而影响醛固酮的释放、血管收缩和血容量增加,导致血压升高。AGT基因是高血压的重要候选基因之一。同时,AGT基因的表达也受到雌激素的调控。因此,我们假设COC暴露、AGT基因多态性及其联合作用与中国女性高血压的发病风险有关。 [目的]探讨COC暴露、AGT基因多态性以及二者联合作用与中国女性高血压患病风险的关系。 [方法]采用病例对照研究方法。在2003年对江苏省太仓和如东两地女性人群进行高血压干预基线调查的基础上,于2004年4月至5月,选择其中的621例高血压女性患者并且并且按照地区和年龄(+3岁)匹配621例相应的女性对照。选取功能单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNPs)(包括5’near gene的C-532T(rs5046)、5’UTR的A-20C(rs5050)和A-6G(rs5051)、外显子2区的非同义SNPs T174M(rs4762)及3’UTR的C11535A(rs7079)),采用限制性片断长度多态性-聚合酶链式反应(Restriction fragment length polymorphism-PCR, RFLP-PCR)法检测其基因型。 [结果] 1. COC使用与高血压发病风险的关联分析妇女患高血压的风险随着累积使用COC时间的增加而增加(P=0.0226),且累积使用COC 15~20年和≥20年的妇女患高血压的风险显著高于未使用COC者(调整OR=1.55, 95%CI: 1.02-2.36; OR=1.54, 95%CI: 1.04-2.29);但随着停用COC时间的增加而逐渐降低(P0.0001)。 2. AGT基因多态性与高血压发病风险的关联分析 AGT基因5个位点基因型在女性高血压病例组与对照组间分布差异无统计学意义。 3.联合分析 携带A-20C位点AC/CC基因型、A-6G位点AG/GG基因型、T174M位点CC基因型或C11535A位点CA/AA基因型的妇女累积使用COC≥15年较未使用COC者患高血压的风险显著增加(调整OR=1.88, 95%CI: 1.02-3.46; OR=1.84, 95%CI: 1.11-3.06; OR=1.41, 95%CI: 1.02-1.97; OR=1.84, 95%CI: 1.04-3.27)。 [结论]累积使用COC≥15年显著增加妇女患高血压的风险,累积使用COC≥15年与AGT基因多态性的联合作用可能使妇女患高血压的风险略有升高。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R544.1

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