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《南京医科大学》 2010年
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PPARγ和RXRα基因多态性与2型糖尿病易感性的分子流行病学研究

曹园园  
【摘要】: 糖尿病是目前全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一,其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)占95%以上,并迅速发展成具有全球重要性的问题。糖尿病是一种具有明显异质性的多因素、多基因疾病,其遗传方式和发病机制十分复杂,亟待研究。世界范围内95%以上的糖尿病以胰岛细胞的胰岛素分泌缺乏和脂肪、骨骼肌、肝脏和其他地方的胰岛素功能障碍为特征。 糖尿病是一种糖脂代谢性疾病,胰岛素抵抗是其发病的中心环节。而且脂肪组织不仅仅是存储过剩能量的组织,同时也是调节代谢的内分泌组织,其分泌的脂联素被证实与T2DM关系密切。人体脂联素水平除受到脂联素基因多态性本身的影响,还受到有关调控基因的影响。在脂联素编码基因ADIPOQ的启动子区,存在功能性过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)反应元件(PPRE)。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)与视黄醛X受体α(RXRα)形成的异二聚体直接与PPRE结合在一起来激活脂联素基因的转录。PPARγ和RXRα都属于脂联素信号通路的功能基因,它们可能通过表型(血浆脂联素水平)而与胰岛素敏感性或T2DM发生联系。本研究采用病例-对照研究设计方法,应用PCR-RFLP为基础的检测技术,研究采用标签单核苷酸多态性(tag SNPs)位点为主的选点策略,PPARγ和RXRα基因的多态性与T2DM易感性的关系,进一步评价和识别遗传与环境因素对于T2DM发生的危险性。 第一部分PPARγ基因多位点单核苷酸多态性与2型糖尿病易感性的关系 PPARγ是一种配体激活的转录因子,是核受体家族的成员,主要在肝脏和脂肪组织中表达。人的PPARγ基因定位于染色体的3p25,参与调控脂肪细胞分化、脂类和糖类的代谢等过程。在治疗T2DM方面,PPARγ是胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类药物(TZDs)作用的靶分子,它能调节脂类分泌,脂肪酸代谢及胰岛素敏感性。PPARγ配体广泛用于治疗血脂障碍和糖尿病,因此PPARγ是研究代谢综合征和2型糖尿病的候选基因之一。本研究采用病例-对照研究设计,对541例T2DM患者和607例健康对照,应用PCR-RFLP技术,检测并分析PPARγ基因位点多态性,以及组成的单倍型在中国东南方汉族人群中的分布及其与T2DM的发病关联。应用logistic回归模型计算不同基因型人群患T2DM的风险(OR)及其95%可信区间(95%CI)。主要结果如下: 1.PPARγ基因各多态性位点与T2DM的关系 本研究对PPARγ基因的3个SNPs位点进行分析。经调整年龄、性别及体重指数后,PPARγ的rs3856806(CT)和rs17817276(AG)位点变异与T2DM的发生呈负关联。rs3856806CT杂合型以及CT/TT型的患病风险与CC型相比,分别降低了29%和31%[调整OR(95%CI)分别为0.71(0.54-0.92)和0.69(0.53-0.90)]。此外,rs17817276位点的突变纯合型GG与野生型AA相比,能显著降低患T2DM的风险[调整OR(95%CI)= 0.40(0.17-0.94)]。经1000次置换检验校正后,rs3856806位点和rs17817276位点的基因型频率分布仍有统计学意义。未发现rs1801282位点的多态性与T2DM存在关联。 2. PPARγ基因多个SNPs位点多态性与T2DM易感性的分层分析 分别以性别、年龄、血压及BMI分层,同时调整性别、年龄和/或BMI因素后,3个位点多态性分析显示,与rs3856806CC基因型相比,在女性、大于50岁以及肥胖者中,携带rs3856806CT突变基因型可使T2DM的发病风险降低。女性CT型者患T2DM的风险降低了40%,调整OR(95%CI)为0.60(0.42-0.87);大于50岁CT型者患T2DM的风险降低了27%,其调整OR(95%CI)为0.73(0.55-0.97);肥胖CT型者患T2DM的风险降低了53%,其调整OR(95%CI)为0.47(0.24-0.90)。与携带rs17817276AA基因型相比,携带GG突变基因型在各层间均使T2DM的发病风险降低。在男性中,患T2DM的风险降低了83%,其调整OR值为0.17(95%CI:0.38-0.78);在≤50岁以下群体中,患T2DM的风险降低了93%,其调整OR值为0.07(95%CI:0.01-0.67);在正常血压者中,患T2DM的风险降低了83%,其调整OR值为0.18(95%CI:0.04-0.79)。分层分析,仍未发现rs1801282多态性与T2DM间的关联。 3.PPARγ基因SNPs位点不同基因型的血清脂联素水平比较 在T2DM组中,与携带rs3856806CC基因型相比, TT基因型患者的血清脂联素水平更高(P=0.015)。同样,与携带rs17817276AA基因型相比,携带AG/GG型患者血清脂联素水平也较高(P=0.03,0.019)。 4.单倍型分析 与最常见的单倍型CAC相比,含突变等位基因rs3856806T的单倍型CAT可以降低T2DM的患病风险,其OR值为0.71(95%CI:0.57-0.88)。含有突变等位基因rs17817276G和rs3856806T组成的单倍型CGT也可以降低患T2DM的风险,其OR值为0.33(95%CI:0.12-0.90)。其他单倍型在病例对照间未见分布差异。 5.基因与环境因素单独作用和联合作用的效应分析 Rs3856806位点不同基因型环境危险因素肥胖的叉生分析显示,携带危险基因型CC的肥胖者患T2DM的风险是携带CC基因型非肥胖者的1.52倍,其OR值为1.52(95%CI:1.11-2.09)。但携带保护基因型CT/TT的肥胖者和携带CT/TT基因型非肥胖者与携带CC基因型非肥胖者相比,患T2DM的风险未见统计学差异。其OR值为1.06(95%CI: 0.76-1.48)。说明基因保护作用与环境危险作用相互抵消。对rs17817276位点分析,携带危险基因型AA的肥胖者患T2DM的风险是携带AA基因型非肥胖者的1.48倍,其OR值为1.48(95%CI:1.08-1.93)。携带保护基因型AG/GG的非肥胖者与携带AA基因型非肥胖者相比,患T2DM的风险未见统计学差异。但携带保护基因型AG/GG的肥胖者患T2DM的风险是携带AA基因型非肥胖者的1.56倍,其OR值为1.56(95%CI:1.09-2.23)。说明环境危险作用大于rs17817276AG/GG保护作用。 第二部分PPARγ基因和RXRα基因的联合作用与2型糖 尿病易感性的关系 在脂联素编码基因ADPIQ的启动子区,存在功能性过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)反应元件(PPRE)。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)与视黄醛X受体α(RXRα)形成的异二聚体直接与PPRE结合在一起来激活脂联素基因的转录,关于该基因多态性与T2DM遗传易感性的关系,鲜有报道。本研究在中国东南方汉族人群中选取上述两个基因的多位点SNPs,应用多因子降维(MDR)分析5个位点的交互作用,构建最佳组合的交互作用模型。 1. RXRα基因各多态性位点与T2DM的关系 在调整年龄、性别和BMI rs6537944和rs1045570位点多态性与T2DM间均无统计学关联。 2. RXRα基因多个SNPs位点多态性与T2DM易感性的分层分析 以年龄、性别、血压及BMI分层因素,对RXRαrs6537944、rs1045570与T2DM的风险进行分析。Logistic回归分析表明,在≤50岁群体中,与携带rs6537944TT野生基因型者相比,携带rs6537944基因型CT/CC者患T2DM的风险增加了1.45倍,其调整OR值为2.45(95%CI:1.13-5.31);rs1045570不同基因型频率在各层病例与对照间的分布差异无统计学意义。 3.单倍型分析 RXRα基因2位点构成的4个单倍型中,未发现任一单倍型与T2DM间存在统计学关联。 4. RXRα基因SNPs位点不同基因型的血清脂联素水平的比较未发现rs6537944和rs1045570不同基因型与脂联素水平间存在统计学关联。 5. PPARγ和RXRα基因间交互作用的分析 用MDR方法,对病例与对照组的两个基因的全部SNPs位点基因型数据进行分析。结果显示:X3(rs17817276)模型有统计学意义(P=0.001)。其他三个模型均无统计学意义(P0.05)。X3模型虽然交叉一致性为10/10,但它仅代表了PPARγ基因rs17817276单个位点的作用,未发现T2DM发病中基因-基因交互作用。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R587.1

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