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《南京医科大学》 2010年
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肺泡II型细胞:辛伐他汀缓解肺缺血再灌注损伤新靶点

冯冬杰  
【摘要】:随着肺移植、体外循环术以及部分肺动脉血管成形术的广泛开展,由肺缺血再灌注损伤(Lung ischemia reperfusion injury,LIRI)引起的肺功能下降已成为胸心外科医生研究的重要热点问题之一。LIRI临床上主要表现为广泛的肺不张和低氧血症,严重时可发生急性呼吸窘迫综合征甚至死亡。然而,引起LIRI具体的病理生理过程仍未阐明,因此建立一个能充分模拟临床现象的动物模型显得尤为重要。 众所周知,肺泡上皮主要由两种形态和功能完全不同的细胞组成,即肺泡I型细胞(Alveolar type I, ATI)和肺泡II型细胞(Alveolar type II, ATII)。大量研究证明ATII具有分泌肺泡表面活性物质、转运离子和免疫等功能,从而可维持肺泡组织内环境平衡。另外,有研究表明ATII在肺脏急性损伤时候具有干细胞潜能,因此以保护ATII损伤的研究可能是缓解LIRI的有效措施之一。 辛伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂,临床上主要用于降血脂。而近年来的研究发现,他汀类药物除降脂作用外,还具有保护实验性肾、脑心脏及肢体缺血所致肺损伤的作用。2003年,有研究首先发现辛伐他汀具有在再灌注早期实验性保护LIRI的作用,但未对其长期效应行进一步研究。此外,新近的研究提示辛伐他汀在模型中慢性阻塞型肺疾病有促进肺泡上皮细胞增生作用而改善肺功能,他汀类是否在LIRI模型中也有类似作用仍不清楚。本研究首次在建立大鼠LIRI长期存活模型的同时动态观察ATII的变化,并初步探讨以辛伐他汀为代表的他汀类药物保护ATII,从而缓解LIRI的相关机制。 研究I大鼠肺缺血再灌注损伤长期存活模型建立和肺泡II型细胞的动态观察 目的:建立一种简单、稳定的大鼠肺缺血再灌注损伤(LIRI)长期存活模型,并观察肺泡II型细胞(ATII)形态和功能的动态变化。 方法:将84只健康SD大鼠随机分为2组:分别为假手术组(Sham组,仅予开胸,每组n=42只)和肺缺血再灌注组(IR组,予左侧肺门阻断1小时后开放,每组n=42只)。两组分别于开胸后、缺血1h后再灌注0h、2h、4h、1d、3d、7d取肺组织行湿/干比(W/D ratio)、HE染色评价肺组织受损情况;取支气管肺泡灌洗液检测肺通透性指数(LPI),另外抽取肺静脉血动脉血氧分压(PaO_2);最后动态观察ATII的超微结构并予体视学分析,选用Lb的体视学参数包括:体积密度(Vv-lb)、表面积密度(Sv-lb)、表面积与体积比(Rsv-lb)以及数密度(Nv-lb);选用的细胞核体视学参数则包括体积密度(Vv-nu)、表面积密度(Sv-nu)以及表面积与体积比(Rsv-nu)。 结果:手术成功率达100%。IR组与Sham组相比,缺血再灌注后2h、4h、1d的W/D比和PaO_2差异均有统计学意义(P0.01),开胸后、再灌注后0h、3d、7d两组比较差异无统计学意义;肺组织HE染色显示,肺组织在再灌注后4h损伤最严重,3d逐渐恢复正常结构;ATII的超微结构示:ATII在缺血再灌注4h后损伤最严重,可出现大量的凋亡,3d开始出现修复过程,直至再灌注7d基本恢复正常结构水平; ATII体视学分析显示,与Sham组相比, Vv-lb、Sv-lb、Rsv-lb以及Nv-lb在再灌注后4h、1d、3d差异均有统计学意义(P0.05);而Vv-nu、Sv-nu、Rsv-nu则再灌注后4h差异有统计学意义(P0.05),余时间点未见统计学意义(P0.05)。 结论:本模型简单、可靠,LIRI后相关肺损伤指标和ATII超微结构损伤变化特点吻合。另外,针对ATII的动态观察提示大鼠肺缺血再灌注后ATII具有一定的自身修复作用,但其形态和功能恢复过程缓慢,促进ATII的自我修复是缓解LIRI的有效途径。 研究II辛伐他汀缓解肺脏缺血再灌注损伤的机制研究 目的:探讨辛伐他汀对大鼠LIRI长期存活模型中ATII的保护作用及其机制。 方法:建立大鼠LIRI长期存活模型,将实验动物分成四组:假手术组(Sham组,仅予开胸,n=36)、缺血再灌注组(IR组,予左侧肺门阻断1小时后开放,n=36)、辛伐他汀低浓度组(LSIM组,术前3天开始予辛伐他汀0.5mg/kg/d灌胃持续应用至处死,余处理同IR组,n=36)、辛伐他汀高浓度组(HSIM组,术前3天开始予辛伐他汀5mg/kg/d灌胃持续应用至处死,余处理同IR组,n=36)。分别予开胸后及缺血再灌注后0h、4h、1d、3d、7d收集血及左肺组织标本,检测如下指标:组织髓过氧化物酶水平(MPO)、肺组织肺泡表面活性物质-C(SP-C)及Caspase-3的mRNA表达、SP-C/PCNA免疫荧光双染检测ATII增殖情况、ATII在各时间点的超微结构并予体视学分析,具体参数包括:体积密度(Vv-lb)、表面积密度(Sv-lb)、表面积与体积比(Rsv-lb)以及数密度(Nv-lb)另外,各组在再灌注4h和3d两个时间点分别检测肺组织磷酸化Akt、Caspase-9、P70蛋白表达水平。 结果:与IR组相比,LSIM、HSIM组MPO值以及SP-C和Caspase-3的mRNA相对值在缺血再灌注4h和1d均有统计学意义,SP-C/PCNA免疫荧光双染显示:LSIM、HSIM组在缺血再灌注1d、3d、7d后ATII增殖水平较IR组均明显增高;与LSIM组相比,HSIM组MPO值、SP-C的mRNA相对值在缺血再灌注4h和1d均有统计学意义,SP-C/PCNA免疫荧光双染显示:HSIM组在缺血再灌注1d、3d后ATII增殖水平较LSIM组明显增高。ATII的超微结构显示:与IR相比,LSIM组和HSIM组再灌注后4h未见明显的凋亡现象,而在1d、3d和7d均出现了明显的Lb小体数量增加,HSIM组更为明显。ATII体视学分析显示,与IR组相比,LSIM和HSIM组Vv-lb、Sv-lb、Rsv-lb以及Nv-lb在再灌注后4h和3d差异均有统计学意义(P0.05)。另外与IR相比,LSIM和HSIM组的Akt蛋白水平在再灌注4h和3d均显著升高,Caspase-9蛋白水平再灌注4h显著下降,P70则在3d后显著上升。 结论:辛伐他汀能够缓解大鼠LIRI,且具有剂量依赖性。Akt信号转导途径可能起着关键作用,其保护作用机制可能通过降低凋亡水平并促进其增殖实现。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R969

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