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《南京医科大学》 2011年
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5-氟尿嘧啶-Fe/Fe_3O_4磁性脂质体的制备、表征及体外抑瘤作用研究

黄波涛  
【摘要】:肿瘤已严重威胁到人类健康。传统肿瘤治疗方法主要有三种:手术、放疗和化疗。但由于手术的创伤性以及放化疗剧烈的副反应,使得传统治疗方法陷入瓶颈。纳米磁性药物脂质体,具备了一定的磁性和良好的生物相容性,已成为近年来肿瘤治疗的研究热点[1]。目前国内外被用于纳米磁性药物载体的磁性颗粒主要为铁单体,铁氧体[2-3]如Fe_2O_3、Fe_3O_4,碳铁复合物[4]、锰锌铁氧体复合物[5]等纳米颗粒。其中铁单体的磁性较其它几种物质强,但在纳米尺度其性质极不稳定,易被氧化;铁氧体Fe_3O_4、Fe_2O_3性质稳定,有良好的生物相容性,可以定期排出体外,但磁响应能力相对较弱;因此,制备兼具高磁性及良好生物相容性的磁性颗粒对磁靶向药物载体的研究意义重大。 本课题设计并制备了一种5-氟尿嘧啶-Fe/Fe_3O_4磁性脂质体(5- fluorouracil- Fe/Fe_3O_4 magnetic liposome,5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP),其磁性材料为Fe/Fe_3O_4核壳结构纳米颗粒,它兼具Fe的高磁性及Fe_3O_4良好的生物相容性。我们对制成的Fe/Fe_3O_4纳米颗粒和5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP的结构及性质(包括粒径、比饱和磁化强度、包封率和稳定性等)进行表征,并对Fe/Fe_3O_4纳米颗粒的细胞毒性和5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP的体外抑瘤作用进行研究。 研究方法 1.Fe/Fe_3O_4纳米颗粒的制备、表征及细胞毒性研究 采用化学共沉淀法和还原氧化法制备Fe/Fe_3O_4纳米颗粒,即先用化学共沉淀法[6]制备Fe_3O_4纳米粒,再经气氛反应炉还原Fe_3O_4为Fe纳米粒,最后在气氛反应炉内缓慢氧化Fe纳米粒,形成外壳为Fe_3O_4内核为Fe的Fe/Fe_3O_4纳米颗粒。采用透射电镜(TEM)、X射线衍射仪(XRD)及振动样品磁强计(VSM)检测其形态、结构和比饱和磁化强度。 在外加4250高斯磁场下,人正常肝细胞株LO2与不同浓度的Fe/Fe_3O_4纳米颗粒浸提液孵育48小时,利用噻唑蓝(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-dipheny -ltetrazolium bromide,MTT)法检测Fe/Fe_3O_4纳米颗粒的细胞毒性,评价Fe/Fe_3O_4纳米颗粒的生物相容性。 2.5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP的制备、表征及体外抑瘤研究 采用单因素实验和正交设计法确定5-Fu- Fe/Fe_3O_4-MLP制备的最佳配方,逆向蒸发法制备5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP。激光粒度分析仪(PCS)、TEM检测5-Fu- Fe/Fe_3O_4-MLP的粒径和形貌;SephadexG-50凝胶柱层析法测定包封率;将5-Fu- Fe/Fe_3O_4-MLP分别置于常温和4℃储存一个月,检测包封率并观察瓶底沉淀情况。外加4250高斯磁场,比较5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP和5-氟尿嘧啶-Fe_3O_4-磁性脂质体(5-Fu-Fe_3O_4-MLP)的体外磁响应性。 在外加4250高斯磁场下,人肝癌细胞株HepG2与不同浓度5-Fu原料药、Fe/Fe_3O_4磁性脂质体(Fe/Fe_3O_4 magnetic liposome , Fe/Fe_3O_4-MLP)和5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP孵育不同时间后,利用MTT法检测细胞体外增殖活性,研究5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP对体外恶性肿瘤细胞的抑杀作用。 研究结果 1. TEM结果显示,Fe/Fe_3O_4纳米颗粒平均粒径为70纳米。VSM测得Fe/Fe_3O_4纳米颗粒比饱和磁化强度为107.54emu/g,高于平均粒径15纳米的Fe_3O_4纳米颗粒比饱和磁化强度(77.72emu/g),具有较好的磁响应性。XRD结果分析:Fe/Fe_3O_4纳米颗粒外壳为Fe_3O_4,内核为Fe。MTT测定结果表明,Fe/Fe_3O_4颗粒浸提液在较大浓度范围内(0~100mg/ml)对人正常肝细胞株LO2的细胞毒性分级为0~1级,具有良好的生物相容性。 2. 5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP在TEM下观察为类圆形,平均粒径为202.5纳米,平均包封率33.5%。放置在4℃冰箱中,一个月后包封率测定为30%,瓶底无沉淀。在体外4250高斯磁场下,5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP聚集速度快于5-Fu-Fe_3O_4-MLP,显示了较好的磁响应性。MTT实验结果显示,在外加4250高斯磁场作用下,含5-Fu0.6~6μg/ml的5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP溶液对HepG2细胞48h相对抑制率16.5~54.7%,抑杀效果优于相同浓度的5-Fu原料药(P0.05),并呈现浓度依赖性;在12~60h内,含5-Fu6μg/ml的5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP随着孵育时间延长,抑瘤效果逐渐增强并趋于稳定,呈现时间依赖性和缓释性。 结论 本实验制得具有高磁性和良好生物相容性的Fe/Fe_3O_4磁性纳米颗粒,制备方法简单易行。5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP具有较5-Fu-Fe_3O_4-MLP更好的磁响应性,在4℃冰箱中可以长期储存。外加磁场作用下,5-Fu-Fe/Fe_3O_4-MLP体外抑杀HepG2肝癌细胞作用优于5-Fu原料药,并呈现浓度、时间依赖性和缓释性。本实验为改进磁性脂质体的磁靶向性能提供了一种新颖有益的尝试,为磁靶向药物载体在肿瘤治疗方面的应用奠定基础。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R943;R96

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