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孕激素及雌激素对乳腺癌细胞RANKL及其受体介导的骨转移的调节作用

刘钊  
【摘要】:骨组织是实体肿瘤发生远处转移较为常见的部位,尤其在进展期乳腺癌患者中,骨转移的发生率接近70%。组织学的研究证实了,大多数的乳腺癌骨转移都是破骨性的转移灶,这些转移灶的形成与破骨细胞的数目和功能密切相关。乳腺癌骨转移可以造成许多严重性的骨骼相关疾患,例如顽固性疼痛、高血钙。病理性骨折和脊髓压迫等。乳腺癌骨转移患者在诊断后的平均生存期仅为2-3年。骨转移严重地影响了乳腺癌患者的生存质量和生存时间。然而乳腺癌骨转移的相关分子机制到目前为止还不是很清楚。 近期研究发现,一批新的细胞因子:核因子κB受体活化因子配体(RANKL, receptor activator of NF-κB ligand)及其功能受体(RANK)和竞争性受体(OPG)与骨组织的重塑及代谢密切相关。RANKL/RANK/OPG通路可以调节破骨细胞的生成,从而影响骨组织的重吸收过程。RANKL主要表达于成骨细胞的表面,该因子可以调节破骨细胞的形成,功能及存活能力。RAKNL通过与受体RANK相结合,继而激活RANK,发挥作用。而OPG作为一种可溶性的TNF(Tumor necrosis factor,肿瘤坏死因子),可以与RANK竞争结合RANKL,从而调节RANKL的功能。 RANKL/RANK/OPG在多种实体肿瘤骨转移灶的形成过程中发挥着重要的作用。近来,一些研究结果表明RANKL可以介导孕激素所诱发的乳腺组织的发育增生及乳腺肿瘤的形成。另外RANKL还可以调节乳腺干细胞侧群在乳腺上皮细胞中的组成比。雌激素和孕激素在乳腺组织的发育和成熟过程中起到不可替代的作用,然而长期暴露于这些激素却与乳腺癌的发生有密切的联系。 为了研究孕激素及雌激素对不同乳腺癌细胞系中RANKL和其受体( RANK,OPG)表达的调节作用,我们将对数生长期的乳腺癌细胞系T47D,MCF-7和MDA-MB-231接种于6孔细胞培养板上,细胞分别接受1×10~6M浓度的孕激素或1×10~7M浓度的雌激素刺激24小时。采用real-time实时定量PCR技术测定各乳腺癌细胞系中RANKL,RANK,OPG以及孕激素受体(PR)的表达。实验结果表明,孕激素可以明显提高T47D及MCF-7细胞中RANKL的表达。孕激素和雌激素作用后,RNAK在乳腺癌细胞系T47D及MCF-7中的表达明显下降。然而孕激素及雌激素对于OPG在T47D及MCF-7细胞中表达的调节作用却不是很大。与对照组相比,小鼠乳腺癌细胞系4T1及人乳腺癌细胞系MDA-MB-231细胞在1μg/ml sRANKL处理后,可以形成更多的mammosphere,这一结果提示了RANKL可以提高乳腺癌干细胞侧群的比例。另外,在迁徙试验中我们发现了RANKL还可以诱导乳腺癌细胞MDA-MB-231向含有RANKL的细胞培养液迁徙。在动物试验中,我们通过左心室注射来完成小鼠乳腺癌骨转移模型的构建。在左心室注射后1天,我们通过皮下注射,分别给予不同实验组孕激素(P组)或RU486 (孕激素拮抗剂,RU组)处理,并给予小鼠皮下注射100μl活性炭纯化的玉米油作为空白对照组。实验结果表明,与P组小鼠相比,RU组小鼠拥有较弱密度的骨转移信号。然而P组与RU组在骨转移发生的机率上的差别却没有统计学意义。 综上所述,RANKL及其受体在T47D与MCF-7细胞系中的表达受到孕激素及雌激素的调节。其次,RANKL可能具有刺激乳腺肿瘤干细胞侧群增殖的功能及诱导乳腺癌细胞迁徙的能力。另外,RU486具有抑制RANKL介导的乳腺癌细胞骨转移的作用。实验结果提示,孕激素和雌激素有可能通过RNAKL及其受体影响乳腺癌细胞的骨转移。


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