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《南京医科大学》 2011年
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β-AR亚型对慢性心衰心室肌细胞IKr的调控及机制

汪和贵  
【摘要】:背景:慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)已成为重大的社会公共卫生问题。在慢性心衰患者的死亡原因中,约一半因恶性室性心律失常的发生而猝死(心脏性猝死sudden cardiac death,SCD)。hERG基因编码人类心肌细胞快激活延迟整流钾电流(IKr)α亚单位。IKr是人类心肌细胞动作电位3期快速复极的主要电流,它的抑制导致动作电位时程延长。由于hERG基因突变或药物诱导的Ikr阻断减少心脏hERG电流,分别产生先天性2型长QT综合征(LQTS-2)和获得性LQTS,这两种LQTS的形成都与延迟心脏复极,延长体表心电图的QT间期,有较高的尖端扭转型室性心律失常和猝死发生的危险。 心衰时心肌电生理重构是心律失常发生的基质。心衰最突出的表现是心肌复极化过程变慢,动作电位的延长,为早后除极及尖端扭转性室速等室性心律失常创造了前提条件。心衰的许多特征类似先天性离子通道病,如QT间期延长。心衰可以被视为获得性LQTS。有研究表明心衰时IKr的降低在延长心肌动作电位中起重要作用,但心衰时IKr/hERG通道重构的报道尚不一致,IKr/hERG通道重构与室性心律失常的关系尚需进一步研究。另外,最近的实验研究表明一些G蛋白偶联受体如α-和β-肾上腺素受体通过细胞内第二信使如cAMP,PKA和PKC调节hERG通道。有关肾上腺素受体对IKr/hERG通道调控的研究基本上是在正常的心肌细胞或在转染的细胞上进行的。然而,在心衰时hERG通道发生重构及β-肾上腺素受体亚型发生变化,β-肾上腺素受体亚型对hERG通道的调控及其机制尚不清楚。 故本研究通过制备豚鼠慢性心衰模型,检测慢性心衰对豚鼠ERG通道重构的影响;并观察β1-和β2-AR亚型瞬时激活对慢性心衰心室肌细胞IKr的影响及其调控机制。 第一部分豚鼠慢性心衰模型的构建 目的:构建有效的豚鼠慢性心衰模型。 方法:采用缩窄降主动脉构建豚鼠心衰模型,应用心脏超声心动图检测豚鼠左心室大小及心功能的变化;应用心电图检测心率、QT间期及QTc的变化。 结果:缩窄豚鼠降主动脉12周,豚鼠左室射血分数及左室短轴缩短率明显降低,左室舒张末期内径及左室收缩末期内径明显增大;QT间期及QTc明显延长(P0.01);出现不同程度的胸腹水。 结论:压力超负荷构建豚鼠心衰模型是有效的。 第二部分慢性心衰豚鼠IKr/ERG通道的重构 目的:观察慢性心衰豚鼠Ikr/ERG通道的重构及IKr的特异性阻断剂多非利特对心衰豚鼠QTc及室性心律失常发生率的影响。 方法:采用实时定量PCR(Real time-PCR)、蛋白免疫印迹(Western-blot)检测心衰豚鼠左心室ERG通道的重构;应用全细胞膜片钳技术检测心衰豚鼠心室肌细胞IKr的变化。观察应用IKr的特异性阻断剂多非利特对心衰豚鼠室性心律失常发生率的影响。 结果:慢性心衰豚鼠左心室ERG mRNA表达有下降的趋势,而ERG通道蛋白无明显变化。心衰豚鼠左心室肌细胞IKr尾电流较对照组是明显下降的,当预刺激电压为40mV时,心衰心室肌细胞IKr尾电流密度(0.21±0.01 pA/pF,n=33)与对照组(0.43±0.03 pA/pF,n=24)相比明显降低(p0.001)。多非利特使心衰豚鼠QTc明显延长及室性心律失常的发生率显著增加。 结论:慢性心衰豚鼠IKr是下调的,IKr下调可能参与了心衰室性心律失常的发生机制。 第三部分β-AR亚型对慢性心衰豚鼠心室肌细胞IKr的调控作用 目的:观察β-AR亚型对慢性心衰豚鼠心室肌细胞IKr的影响。 方法:急性分离慢性心衰豚鼠心室肌细胞,采用全细胞膜片钳技术记录Ikr,观察非选择性β-AR激动剂(异丙肾上腺素)、β1-AR激动剂(扎莫特罗)及β2-AR激动剂(非诺特罗)对慢性心衰豚鼠心室肌细胞IKr电流的影响。 结果:异丙肾上腺素分别使对照组(正常心室肌细胞)及心衰心室肌细胞IKr尾电流振幅降低54%和66%。心衰心室肌细胞IKr对β2-AR激活的反应性增加,β-AR激活抑制IKr通过β1-AR和β2-AR介导;而正常心室肌细胞,β-AR激活抑制IKr主要通过β1-AR介导。特异性PKA抑制剂KT5720明显减弱β1-AR激动剂扎莫特罗对心衰心室肌细胞IKr的抑制作用; CaMKⅡ抑制剂KN93不能减弱扎莫特罗对心衰心室肌细胞IKr的抑制;KT5720亦能减弱β2-AR激动剂非诺特罗对IKr的抑制作用。 结论:心衰心室肌细胞IKr对β2-AR激活的反应性增加,β-AR激活抑制IKr是通过β1-AR和β2-AR来介导的;心衰时β1-AR通过PKA途径抑制心室肌细胞的IKr;β2-AR对心衰心室肌细胞IKr的抑制作用亦与PKA通路有关。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R541.6

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