收藏本站
《南京医科大学》 2011年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

RUNX3基因遗传变异、表达水平与膀胱癌和黑色素瘤发生的流行病学及机制研究

张治中  
【摘要】:膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤,其发病率和死亡率均居泌尿系统肿瘤的首位。近年来,全球范围内膀胱癌的发病率呈上升趋势。在中国,其发病率上升的趋势更加明显,成为威胁我国居民健康的重大公共卫生问题。膀胱癌的形成是一个多因素参与的过程,是环境危险因素和个体遗传因素共同作用的结果。流行病学调查显示,吸烟和职业暴露是膀胱癌最明确的环境危险因素,但研究同时发现,处于同样环境暴露下的个体具有不同的膀胱癌发病风险,罹患膀胱癌后病情进展速度和生存时间也往往不同,提示遗传因素在膀胱癌易感和预后中发挥重要作用。 转化生长因子?(TGF-?)是一种多功能的生长因子,在许多生物学过程中发挥重要作用。RUNX3基因编码的RUNX3蛋白是转化生长因子?信号通路的重要成员之一。RUNX3蛋白与其辅助因子共同与靶基因启动子区域结合,激活或抑制下游一系列基因的表达。Runx3敲除小鼠由于细胞增殖加快和凋亡水平降低出现上皮增生,同时对TGF-?的生长抑制效应性敏感下降,因此RUNX3基因被认为是一种肿瘤抑制基因。同时,RUNX3还可以与多种不同种类的蛋白相互作用从而发挥广泛的生物学功能。 人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)研究表明,基因组中的遗传变异会影响基因的结构和功能,而单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism, SNP)是遗传变异中最常见的一种类型。在疾病的分子遗传学研究中,SNP被广泛用作包括肿瘤在内的各种疾病的分子标志物。大量的研究结果显示,SNP可以影响肿瘤的遗传易感性和预后。作为TGF-?信号通路的重要成员,RUNX3基因的遗传变异可能会影响TGF-?通路信号的强弱和能否正常传导,参与包括膀胱癌在内的多种肿瘤的发生、发展和预后。 在本研究中,我们以标签SNP(tagging SNP, tSNP)为选点策略,通过病例-对照研究探讨RUNX3基因多态性改变与膀胱癌遗传易感性之间的关联,通过前瞻性队列研究探讨RUNX3基因多态性改变与膀胱癌预后之间的关联。本研究通过寻找膀胱癌易感和预后的生物标志物,为今后膀胱癌易感人群的筛查和个体化预防、临床决策的制定和个体化治疗提供重要线索。 第一节RUNX3基因遗传变异与膀胱癌易感性的关联研究 研究对象包括368例经病理组织学确诊的膀胱癌新发病例和368例在年龄和性别上与病例匹配的对照。采用tSNP的选点策略,筛选出10个常见SNPs以覆盖整个RUNX3基因(包括上下游各2,000bp)的多态性改变。 单位点Logistic回归结果显示,对于SNP7 rs760805位点,在调整了年龄、性别、吸烟和饮酒以后,与携带AT/TT基因型者相比,携带AA基因型的个体罹患膀胱癌的风险增加了97% (调整OR = 1.97, 95%CI = 1.44-2.69)。进一步分层分析发现,携带AA基因型的个体罹患膀胱癌的风险在高年龄( 65岁) (OR = 2.83, 95%CI = 1.77-4.53)、男性(OR = 2.16, 95%CI = 1.52-3.07)、吸烟者(OR = 3.46, 95%CI = 2.16-5.54)和饮酒者(OR = 2.60, 95%CI = 1.58-4.27)中更加明显。单倍型分析显示,与最常见的单倍型AGCTTGTGAG相比,携带单倍型TATCCCAAAA和AGCTTGAGAG的个体罹患膀胱癌的风险性分别增加了1.37倍(OR = 2.37, 95%CI = 1.16-4.83)和1.70倍(OR = 2.70, 95%CI = 1.08-6.72)。多因子降维分析发现,SNP7 rs760805和吸烟状态对于膀胱癌的发生具有相乘交互作用(P = 0.001),SNP3 rs11249206与吸烟状态对于膀胱癌的发生具有相加交互作用(P = 0.032)。SNP3 rs11249206、SNP5 rs1395621、SNP7 rs760805、SNP8 rs2236852和三分类的累计吸烟剂量是预测膀胱癌风险的最佳五因子模型。我们对最佳模型的五个变量根据多因子降维软件进行二分类(危险层和非危险层),结果显示,处于危险层的个体罹患膀胱癌的风险显著增加了5.37倍(OR = 6.37, 95%CI = 4.57-8.87; P = 7.03×10~(-28))。 上述结果提示,RUNX3基因遗传变异与膀胱癌易感性有关,其中SNP7rs760805 AA基因型可能是中国汉族人群罹患膀胱癌的危险基因型。 第二节RUNX3基因遗传变异与肿瘤易感性的Meta分析 通过检索数据库,最终有3篇研究被纳入本次Meta分析,共有病例1,259人,对照2,333人。我们探讨了RUNX3基因SNP1 rs6672420和SNP7 rs760805与肿瘤易感性之间的关联。研究结果显示,对于SNP1 AT,与AA基因型相比,携带AT基因型的个体发生肿瘤的风险显著降低(OR = 0.79, 95%CI = 0.62-0.99)。对于SNP7 TA,与TT基因型相比,携带AA基因型者发生肿瘤的风险增加了32%(OR = 1.32, 95%CI = 1.07-1.62)。同时,在隐性模型(AA versus AT/TT)中,携带AA基因型的个体发生肿瘤的显著风险增加了47%(OR = 1.47, 95%CI = 1.00-2.16)。此外,我们没有发现研究中存在显著的异质性和发表偏倚。这些结果说明,RUNX3基因多态性与肿瘤易感性有关。该结果尚需今后更大样本量研究来进一步验证。 第三节RUNX3基因遗传变异与膀胱癌复发、进展和生存的前瞻性队列研究 本研究在229例成功完成随访的膀胱癌患者中探讨RUNX3基因多态性与膀胱癌复发、进展和生存之间的关联。在163例浅表性膀胱癌中,我们发现,RUNX3 SNP3 rs11249206 CT位点三种基因型携带者的进展时间显著不同(Log-rank P = 0.020)。单因素Cox回归分析显示,在隐性模型中,与携带CC/TC基因型者相比,TT基因型携带者预后较差,发生进展的风险显著增加(HR = 4.22, 95%CI = 1.39-12.85),多因素调整以后, TT基因型仍然具有显著的预后效应(HR = 4.30, 95%CI = 1.37-13.46)。在全部229例膀胱癌中,SNP3 rs11249206 CT位点与膀胱癌患者的生存时间显著相关(Log-rank P = 0.024)。单因素Cox回归分析显示,在隐性模型中,与携带CC/TC基因型者相比,携带TT基因型的患者预后较差,死于膀胱癌的风险显著增加(HR = 10.24, 95%CI = 1.29-81.20),多因素调整以后,我们发现TT基因型仍然具有显著的预后效应(HR = 10.61, 95%CI = 1.32-85.32)。我们将RUNX3基因的10个位点进行联合分析,结果发现,随着携带危险等位基因个数的增加,患者发生进展和死亡的危险性均显著增加。 本研究结果表明,RUNX3基因遗传变异与膀胱癌预后有关,其中SNP3 rs11249206 CT可以作为中国人群膀胱癌患者预后的分子标志物。 黑色素瘤是来源于黑色素细胞的恶性皮肤肿瘤,是所有恶性肿瘤中发病率增长速度最快的肿瘤。黑色素瘤的发生是外界环境与遗传基因相互作用的结果。目前,过度的日晒、紫外线照射是黑色素瘤的危险因素已经得到广泛认可。虽然早期黑色素瘤可以通过手术切除得以治愈,转移性黑色素瘤的预后却很差,由于黑色素瘤导致的死亡人数占所有皮肤肿瘤死亡人数的80%。 肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因。在该过程中,许多信号分子被激活,形成复杂的信号网络。其中,细胞迁移是肿瘤转移的重要基础,细胞骨架的重组是细胞发生迁移的一个必要条件。因此,深入理解控制肿瘤转移的信号网络,对于阻止肿瘤转移和提高肿瘤患者生活质量是非常必要的。 TGF-信号通路中关键基因表达水平改变与黑色素瘤细胞迁移能力之间的关联已有报道,而RUNX3作为此通路的另一重要成员,其表达水平与黑色素瘤细胞迁移能力的关联目前尚无研究报道。本研究发现,高表达RUNX3可以显著抑制黑色素瘤细胞的迁移能力。同时,我们构建两阶段组织芯片来研究RUNX3在黑色素瘤不同阶段的表达水平。结果显示,随着黑色素瘤的不断进展,RUNX3的阳性表达水平随之下降。在两阶段组织芯片中,RUNX3阴性表达组病人的预后显著差于RUNX3阳性表达组病人。此外,无论是对于原发性患者还是转移性患者,与RUNX3阴性表达组相比,RUNX3阳性表达组死亡的风险均显著降低。多因素Cox回归分析显示,RUNX3表达水平是黑色素瘤患者独立的预后因素。 我们的结果提示,RUNX3与黑色素瘤细胞迁移能力显著相关,在黑色素瘤发病过程发挥重要作用,RUNX3的表达水平可以作为黑色素瘤预后的新的分子标志物。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R737.14;R739.5

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前3条
1 董志伟,乔友林,李连弟,陈育德,王润田,雷通海,饶克勤,王汝宽,赵平,游伟程,鲁凤珠,戴旭东,王国清,罗贤懋,周海城;中国癌症控制策略研究报告[J];中国肿瘤;2002年05期
2 林杨,李立明;关于Meta- 分析在医学领域的争鸣[J];中华流行病学杂志;1999年01期
3 吕嘉春,施侣元;Meta-analysis及其在流行病学中的应用[J];中华流行病学杂志;1994年06期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 吴坤;苑林宏;;膳食因素与癌症[J];癌变.畸变.突变;2006年01期
2 王海;胡世莲;;表观遗传学中DNA甲基化和组蛋白修饰与胃癌关系的研究进展[J];安徽医药;2012年04期
3 闵锐,李梅梅;自发性荧光支气管镜在肺癌早期定位诊断中的应用[J];癌症;2003年10期
4 陈创;陈利琴;杨国梁;李雁;;肿瘤标志物在结直肠癌诊断和监测中的价值和改进策略:130例患者的临床资料分析(英文)[J];癌症;2007年11期
5 林妙霞;文卓夫;冯智英;何丹;;Bmi-1、Ki67在大肠肿瘤组织中的表达及其意义[J];癌症;2008年12期
6 李曼,侯浚;恶性肿瘤的登记报告[J];癌症进展;2004年02期
7 寇长贵;吕晓珍;齐霁;谢冰;于雅琴;;雷公藤多甙联合糖皮质激素对肾病综合征疗效的Meta分析[J];吉林大学学报(医学版);2008年04期
8 俞琼;付颖利;冯佳;谢冰;寇长贵;于雅琴;;5-羟色胺1A受体基因多态性与自杀关联性的Meta分析[J];吉林大学学报(医学版);2010年06期
9 张菡菡;;RUNX3和CD44v6在非小细胞肺癌中的表达及意义[J];滨州医学院学报;2011年01期
10 邱惠;周琦;;重庆市恶性肿瘤发病死亡现状调查研究[J];重庆医学;2008年22期
中国重要会议论文全文数据库 前8条
1 张晓棣;陈文;蔡行;;修正Szabo声波方程模拟乳腺癌CARI医学超声检测的频率依赖耗散[A];第三届全国压电和声波理论及器件技术研讨会论文集[C];2008年
2 周燕荣;;恶性肿瘤死亡流行趋势与控制[A];重庆市预防医学会2010年论文集[C];2011年
3 ;饮奶与人体健康 “牛奶有害”争论的研究背景[A];补充营养素和饮奶对人体有害吗媒体论坛会/学术研讨会会议资料[C];2007年
4 沈福杰;周建军;张帆;胡兵;张金峰;江莉莉;宋桂香;姜庆五;;黄浦区主要恶性肿瘤死亡纵向观察和分析[A];上海市预防医学会第二届学术年会论文汇编[C];2006年
5 叶玉坤;;肺癌早期诊断近展与思考[A];第三届中国肿瘤学术大会教育论文集[C];2004年
6 卢路;;“知识沟假设”在我国城乡癌症传播中的实证研究[A];第二届中国健康传播大会十佳论文集[C];2007年
7 卢路;;“知识沟假设”在我国城乡癌症传播中的实证研究[A];第五届中国健康传播大会论文集[C];2010年
8 金爱山;;89319例恶性肿瘤各病种动态分析[A];中国医院协会病案管理专业委员会第二十二届学术会议论文集[C];2013年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王美林;中国人群膀胱癌遗传易感性及其机制研究[D];南京医科大学;2010年
2 李小兰;HAX-1在人结直肠癌中的表达及其对人结直肠癌细胞周期和细胞凋亡影响的研究[D];华中科技大学;2010年
3 毕经旺;“肺复康”调控PI3K/Akt/mTOR通路和端粒酶治疗非小细胞肺癌的临床和基础研究[D];山东中医药大学;2010年
4 蔡华华;恶性黑素瘤中SOX4的表达及其对Wnt/β-catenin信号途径作用的研究[D];华中科技大学;2011年
5 刘海鹏;泽漆的体外抗肿瘤作用及其生物活性组分研究[D];兰州大学;2011年
6 吴冬梅;RUNX3基因多态性与胃癌遗传易感性及预后的研究[D];南京医科大学;2011年
7 许斌;miR-146a基因遗传变异在前列腺癌发生发展的作用及其分子机制的探讨[D];南京医科大学;2011年
8 张念昭;1.膀胱逼尿肌过度活动和内脏高敏感的关系研究 2.不同性别患者的膀胱尿路上皮肿瘤临床发病特点研究[D];山东大学;2011年
9 许钟;P53基因突变与胃癌临床病理关系的meta分析及P53抑制蛋白iASPP转录调控机制初步研究[D];重庆医科大学;2011年
10 李宝红;对应分析方法及其在肿瘤学中的应用研究[D];中南大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 戴伟;铁线莲皂苷对人胃癌SGC-7901细胞增殖、凋亡及NF-κB表达的影响[D];南京医科大学;2010年
2 林海;RUNX3、RASSF1A启动子高甲基化与胃癌进展转移的相关性研究[D];南京医科大学;2010年
3 姜平;新密市农村地区子宫颈癌认知现状及筛查结果分析[D];郑州大学;2010年
4 张华杰;模糊神经网络在肺癌诊断中的应用[D];郑州大学;2010年
5 李超;苏州市放射治疗资源与利用现状及其思考[D];苏州大学;2010年
6 金玉晶;针灸对环磷酰胺化疗小鼠骨髓组织中粘附分子ICAM-1、VCAM-1蛋白表达的研究[D];河南中医学院;2010年
7 高明;女贞子有效成分齐墩果酸对S180荷瘤小鼠P53蛋白表达及TNF-α的诱生作用[D];黑龙江中医药大学;2010年
8 胡夏菊;北京市三甲医院住院癌症患者的疼痛控制结局现状及影响因素的研究[D];北京协和医学院;2010年
9 李有朝;IGFBP7与胰岛素关键结合位点的研究[D];浙江大学;2011年
10 杨勇;FHIT及DCP4在胃癌中的表达及其临床意义[D];安徽医科大学;2010年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前3条
1 洪明晃;;Meta-analysis简介[J];中国卫生统计;1992年01期
2 吕嘉春,施侣元;Meta-analysis及其在流行病学中的应用[J];中华流行病学杂志;1994年06期
3 赵宁,俞顺章;Meta-analysis概述[J];肿瘤;1992年06期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 肖文华,刘为纹;肝细胞癌RUNX3基因高频率的甲基化和等位缺失[J];中华医学杂志;2003年16期
2 肖文华,刘为纹;肝细胞癌RUNX3基因甲基化与杂合缺失的分析及其意义[J];中华肝脏病杂志;2004年04期
3 肖文华,刘为纹;甲基化特异多聚酶链反应的改进及应用[J];癌症;2004年11期
4 ;日本科学家发现导致胃癌基因[J];世界科学技术-中药现代化;2002年03期
5 姚芳芳;郭长存;贺莉;韩霜;丁杰;;Runx3在溃疡性结肠炎中的表达[J];现代生物医学进展;2008年06期
6 张勇;秦娜;曹骥;于斌;;鼻咽癌中RUNX3基因的甲基化初探[J];广西医科大学学报;2009年02期
7 毛淑萍;黄余良;周建斌;申清香;;RUNX3蛋白表达与宫颈癌临床病理学的关系及意义[J];中国医学工程;2009年03期
8 曹俊华;陈旻静;陈建华;;Runx3和Ki-67蛋白在皮肤恶性黑色素瘤中的表达[J];中国美容医学;2010年07期
9 徐红;边鹏;;Runx3和胃癌发生发展关系的研究进展[J];吉林医学;2006年09期
10 边鹏;徐红;;胃癌中Runx3基因突变和甲基化分析及意义[J];吉林医学;2006年09期
中国重要会议论文全文数据库 前3条
1 杨琼娇;许淑媛;黄晓明;邓瑰;;RUNX3和Survivin在卵巢上皮性癌中的表达及其临床意义[A];中华医学会病理学分会2010年学术年会日程及论文汇编[C];2010年
2 吴蓓雯;张俊;费旭峰;朱正纲;曹伟新;;RUNX3蛋白在胃癌中表达及其与预后的关系[A];第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议论文集[C];2006年
3 杨娜;李智;;膀胱癌组织RUNX3基因的甲基化改变[A];中华医学会第七次全国检验医学学术会议资料汇编[C];2008年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 张治中;RUNX3基因遗传变异、表达水平与膀胱癌和黑色素瘤发生的流行病学及机制研究[D];南京医科大学;2011年
2 吴冬梅;RUNX3基因多态性与胃癌遗传易感性及预后的研究[D];南京医科大学;2011年
3 许莹;miR-106b在喉癌中对RUNX3表达的调控及其机制研究[D];山西医科大学;2013年
4 金贝贝;特发性肺纤维化中CDH1及RUNX3启动子甲基化状态的检测及其意义[D];北京协和医学院;2013年
5 翟凤仙;转录因子RUNX3在白血病化疗及间充质干细胞诱导的化疗耐药中作用初步研究[D];中山大学;2013年
6 郑芸;RUNX3基因甲基化修饰及其下游AKT信号通路在人肺腺癌化疗耐药表型中的作用研究[D];第二军医大学;2013年
7 廉子健;PPARGC1B,RUNX3,TBKBP1,JARID1A,JMY,PTGER4基因的多态性在中国汉族人群中与强直性脊柱炎相关性的研究:病例—对照研究[D];南开大学;2013年
8 何剑锋;人涎腺腺样囊性癌中RUNX3的表达、甲基化状态及与肿瘤临床病理因素和预后之间的相关性研究[D];浙江大学;2009年
9 陈瑜;RUNX3抑制胃癌转移的作用及分子机制研究[D];第四军医大学;2007年
10 高余佳;CHFR和Runx3基因表达及启动子甲基化与胃癌病理生物学特征的关系及机制研究[D];中国医科大学;2008年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 王春玲;Runx3基因启动子区甲基化与胃癌发生、发展的关系[D];泰山医学院;2010年
2 赵晟罡;RUNX3蛋白在食管癌中的表达特点及意义[D];大连医科大学;2010年
3 王蓓蓓;RUNX3蛋白在结直肠癌中的表达特点及意义[D];大连医科大学;2011年
4 王建;原发性肝细胞癌患者血清中检测Runx3蛋白的临床意义[D];宁夏医科大学;2011年
5 罗泽旭;RUNX3蛋白在脑胶质瘤中的表达特点及意义[D];大连医科大学;2010年
6 郑芸;食管鳞癌患者血清RUNX3基因甲基化检测及临床意义[D];第二军医大学;2010年
7 朱兴国;RUNX3蛋白在胃癌、直肠癌组织中的表达及其临意义[D];安徽医科大学;2010年
8 江小杰;原发性肝癌RUNX3的表达及启动子异常甲基化研究[D];福建医科大学;2011年
9 曹胜利;甲状腺乳头状癌中RUNX3基因启动子甲基化及其蛋白表达的相关性[D];郑州大学;2011年
10 康斯斯;白藜芦醇对小鼠黑色素瘤RUNX3基因的作用及机制[D];华中科技大学;2012年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026