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《南京医科大学》 2017年
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临床试验期中分析中的两个统计学问题

黄丽红  
【摘要】:期中分析是指在试验正式完成前,根据事先制定的统计分析计划,对处理组间的有效性和安全性所进行的分析。期中分析能够及时监测试验的安全性,尽早确认药物的有效性,还可进行样本量的重新估计。在期中分析的这三类目的中,因安全性问题或药物无效而提前终止试验无可厚非,但因有效而早期终止试验仍存在争议。再者,由于盲态下样本量的再估计对统计方法的技术挑战和生存资料的特殊属性,生存资料的盲态下样本量再估计方法鲜有报道。本研究围绕期中分析目的,就现存的这两个问题展开探索。本研究的第一部分通过公式推导和模拟试验的方法考察在因有效而早期终止的临床试验中处理效应能否被准确估计。针对正态结果变量和二分类结果变量,本研究推导了实际效应和估计效应的关系式,所得不等式显示期中分析时有统计学意义的组间均数之差/率差(样本效应),大于真实组间差异(总体效应)。模拟试验的结果同样显示,期中分析时有统计学意义的组间均数之差/率差与真实组间差异的比值始终大于1,即使采用Peto,O'Brien-Fleming或Pocock法进行期中分析时的α水准校正,估计值依然明显高于真实值。另外,本研究第一部分以正态结果变量为例,尝试将基于成组序贯设计的逐段排序法应用于期中分析中因有效而早期结束试验时处理效应的估计,并通过模拟试验对所得中位无偏估计值进行评价,结果表明:该方法的校正效果对于2阶段(期中分析1次),3阶段设计(期中分析2次)并不明显,只在多阶段设计(期中分析次数≥3)的后期期中分析中显现,但存在低估真实效应的风险。因而,正态结果变量和二分类结果变量的早期终止临床试验的确存在效应高估的风险,且校正估计效应的方法并不十分完善。由此,我们并不建议对临床试验实行早期终止,不论是探索性试验还是确证性试验。本研究的第二部分尝试将EM算法应用于两组生存资料的盲态下样本量再估计过程中。基于指数分布和Weibull分布,本研究分别推导了风险比EM估计算法的E步和M步计算公式,并且通过模拟试验考察所推导EM算法的统计学属性,包括初始值设置,样本量要求,组间分配比例。另外还通过模拟试验全面考察了所推导EM算法在指数分布和Weibull分布下的估计效果。结果显示:所推导EM算法对初始值的要求并不苛刻,虽然初始值的方向将影响风险比估计值的方向,但风险比的方向并不影响样本量的估计。所推导EM算法对样本量有一定要求,真实风险比越小,所需样本量越大,在两组样本等比例分配时,EM估计效果最佳。所推导EM算法的平均估计效果较好,估计值均数接近真实值,然而单一估计结果并不稳定,呈现双峰分布。因而,本研究所推导EM算法离实际运用尚有差距,但本研究中的诸多工作可为相同研究领域的学者提供参考,避免重复工作。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R195.1

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