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右美托咪定对急性胰腺炎小鼠炎症反应的保护作用和机制研究

李勇  
【摘要】:重症急性胰腺炎是急性胰腺炎的临床亚型,由重症急性胰腺炎引发的持续性炎症反应综合症与多器官衰竭和病死率密切相关。随着综合治疗手段的进步,急性胰腺炎的治疗效果不断改善,其60天整体病死率仍在6.4%左右。研究表明,合并持续性炎症反应综合症(SIRS)的重症急性胰腺炎患者病死率达到25%,远高于合并暂时性炎症反应综合症患者。重症急性胰腺炎的病死率通常发生在两个阶段,第一个阶段,即早期过度的炎症反应期。第二个阶段,即后期的胰腺感染坏死期。一般认为,早期炎症反应剧烈,常引起的多脏器功能衰竭,这个阶段是重症急性胰腺炎患者死亡的早期阶段。交感神经系统激活和炎症反应密不可分。最近研究表明:急性冠状动脉综合征(ACS)的初始阶段交感神经活动过度和增强的炎症反应与ACS患者的不良结局相关。脓毒症的相关也研究表明,炎症应激反应往往伴随着交感神经高兴奋,持续的交感神经高兴奋可导致多系统器官损害,调节自主神经兴奋度可有效减轻炎症反应和器官功能损害。所以降低SAP早期过度的交感神经兴奋和由此引发的炎症反应有利于减轻胰腺损伤和其他器官功能衰竭。右美托咪定作为经典的α2肾上腺素受体激动剂,在临床上常被用来对重症患者行镇静、镇痛等治疗。其交感神经抑制作用可被用来降低患者的应激反应。基础和临床的系列研究表明,右美托咪定对感染诱发的炎症反应发挥抑制作用,在模拟休克及缺血-再灌注损伤的动物模型中也具有减轻炎症反应的作用。目前普遍认为,右美托咪定对全身多个脏器具有器官保护作用。在脓毒症模型大鼠或者绵羊中,使用不同剂量的α2受体激动剂可乐定和右美托咪定均可以降低血清去甲肾上腺素浓度。上述情况在人体研究中也得以证实,使用可乐定可以降低HIV、终末期肺脓毒症和坏死性小肠炎患者血清去甲肾上腺素浓度。在脓毒症中,α2受体激动剂的作用机制是减低了交感神经兴奋性和内源性儿茶酚胺水平,因为过度的炎症反应与交感神经兴奋性有关。此外,给予右美托咪定镇静可以减少大手术患者血清IL-6,IL-1β,TNF-α水平,从而减轻其炎症反应。我们的研究将分为三个部分,第一部分,评估急性胰腺炎小鼠交感神经活性的变化。第二部分证实右美托咪定减轻胰腺炎小鼠的炎症反应的作用。第三部分,对右美托咪定减轻急性胰腺炎小鼠炎症反应的作用机制进行相关探讨。第一部分急性胰腺炎小鼠交感神经活性的变化研究目的:观察急性胰腺炎小鼠交感神经活性的变化。研究方法:通过雨蛙素腹腔注射建立轻型急性胰腺炎模型,雨蛙素+LPS建立重症急性胰腺炎模型,ICR背景雄性小鼠随机分成3组(n=8),对照组,雨蛙素(cae)组,雨蛙素+LPS组,收集血液样本,进行去甲肾上腺素水平检测。Western Blot法检测胰腺组织α2受体、NET表达情况。研究结果:两种胰腺炎模型小鼠胰腺组织的NET表达随着时间推移具有逐渐降低。两种模型建立后,小鼠胰腺组织α2受体表达低于于相应对照组。两种模型小鼠血清去甲肾上腺素水平均高于相应模型组。研究结论:轻重两种急性胰腺炎小鼠交感神经活性均增加。第二部分右美托咪定减轻急性胰腺炎小鼠炎症反应的作用研究目的:证实右美托咪定减轻急性胰腺炎模型小鼠的炎症反应的作用。研究方法:通过雨蛙素腹腔注射建立轻型急性胰腺炎模型,雨蛙素+LPS建立重症急性胰腺炎模型,ICR背景雄性小鼠随机分成7组(n=8),对照组,雨蛙素(cae)组,雨蛙素+右美托咪定10ug/kg处理组,雨蛙素+右美托咪定20ug/kg处理组,雨蛙素+LPS组,雨蛙素+LPS+右美托咪定10ug/kg处理组,雨蛙素+LPS+右美托咪定20ug/kg处理组。收集血液样本,进行淀粉酶、脂肪酶、炎症因子检测。免疫组化和免疫荧光法检测胰腺组织MPO表达情况。胰腺组织、肺脏组织标本收集后行组织形态学检测。研究结果:轻重两组模型(雨蛙素组、雨蛙素+LPS组)右美托咪定20ug/kg处理后血清淀粉酶、脂肪酶、炎症因子水平均低于相应模型组,相应的右美托咪定20ug/kg处理组胰腺、肺脏组织病理评分均低于模型组,胰腺组织MPO表达也低于模型组。研究结论:右美托咪定可以减轻急性胰腺炎小鼠炎症反应,对急性胰腺炎小鼠具有器官保护作用。第三部分右美托咪定减轻急性胰腺炎小鼠炎症反应涉及的机制研究研究目的:探讨右美托咪定减轻急性胰腺炎小鼠炎症反应所涉及的相应炎症通路及机制研究方法:Western Blot(WB)和RT-PCR法检测各组小鼠胰腺组织NLRP3、IL-1β表达情况。WB检测胰腺组织NET表达情况。测定各组血清去甲肾上腺素水平变化。研究结果:右美托咪定20ug/kg处理后急性胰腺炎小鼠胰腺组织NLRP3、IL-1β表达低于模型组小鼠,胰腺组织NET表达高于模型组小鼠。同时,右美托咪定处理后血清去甲肾上腺素水平均低于模型组小鼠。研究结论:右美托咪定减轻急性胰腺炎小鼠炎症反应可能与抑制NLRP3炎性小体活性,抑制交感神经活性有关。


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