糖尿病肾病分子遗传学和早期防治研究

【摘要】： 目的： 糖尿病肾病是糖尿病最为严重的慢性并发症之一，是导致终末期 肾脏疾病最常见的原因。糖尿病肾病的发生存在明显遗传易感性，早 期防治是延缓糖尿病肾病进展最为有效的方法。为寻找糖尿病肾病遗 传易感基因及有效的早期防治办法，以减轻糖尿病肾病给糖尿病患者 带来的危害，故设计并开展了本研究课题。 方法和结果： 1、应用限制性片断长度多态（RFLP）分析技术，对参与糖尿病 肾病发病机制的关键蛋白—硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）、糖基化终 末产物受体（RAGE）和血管紧张素转换酶（ACE）的编码基因多态性进 行了研究，结果显示，正常白蛋白尿组和异常白蛋白尿组之间HSPG 基因BamHI多态性和RAGE基因Gly82Ser多态性等位基因频率和基 因型频率无显著差异；虽然正常白蛋白尿组和异常白蛋白尿组相比， ACE基因I/D多态性基因型频率无明显差异，但其等位基因频率之间 有显著差异，且糖尿病病程≤5年伴异常白蛋白尿者ACE基因DD 基因型频率和D等位基因频率明显高于病程≥10年伴正常白蛋白尿 者。 2、通过体外人系膜细胞培养实验，观察了HMG-CoA还原酶抑 制剂洛伐他汀和辛伐他汀、血管紧张素转换酶抑制剂西拉普利及血管 紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂L158，809对系膜细胞TGF-β_1、IGF-1表达和 细胞外基质蛋白含量的影响，发现洛伐他汀、辛伐他汀和西拉普利能 够有效抑制高糖刺激下系膜细胞TGF-β_1 mRNA和IGF-1 mRNA的过 度表达，并降低系膜细胞上清液中TGF-β_1、纤维连接蛋白、层粘连蛋 正文 南京医科大学博士学位论文 白和IV型凡乙原含量，用羹引应用焰叶旬池汀／辛伐他汀和西拉普利对系膜 细胞TGF仙表达的子制作用解独用药更强。L158，809亦能有删中 制高糖刺激下系膜细胞TGF仙tA和K正－IWA的过度表达， 并阐氏细胞上清液中TGF仙、纤维连接蛋白、层粘连蛋白和IV型胶 原含量，与西僻矛作用相近。另外，通酗糖尿病SD大鼠的观察 实验，发现辛狮汀和西滩利能够明显抑制肾皮质TGFA mRN 的表达，扼协同作用，同时可减轻大鼠肾颇TGF仙、纤维腆蛋 白、层粘连蛋白和IV型鹏的积聚，在侧氏大鼠尿白蛋白排泄率方 面，二者有相近的作用，但8周的观察未见鹏用药较单独用药有更 强的咧眼白蛋白作用。 3、对467名糖尿病病城白蛋白测定结果掷显示，正常白蛋白 占 57二％，雕白蛋白尿占 31刀％，大量白蛋白尿占 11．8％，即糖尿病 肾病者（微量和大量白蛋白账之和）占42．8％。多元回归掀显示，病 程、收缩压、LDL（和APOB K）fsgr尿病肾病的独立相关因素。 结论： l、硫酸乙附素蛋白多舱困BatnHI多态性矛一商基化舱产物 受体基因Gly82Ser多态性与陇病肾病的发生无关，它们不棚尿病 肾病的跳易感基因。虽然ACE基因型频率与一腆尿病肾病无关， 但 ACE基因 DD基因型和 D等位基因驴…病肾病的郁易感 基因。 2、调脂药HMGCOA还原酬制剂通沏印制肾脏M卡1表达， 可减轻肾限狮蛋白的瞰积聚，延缓尿白蛋白的持续性增加，与 ACE抑制剂有相近的作用。虽然懈用药能够增强对系膜细胞TGF仙 表达的抑制作用，但动物实验未见联合用药有更强的倒帆白蛋白作 用。血管紧张素＊受例吉抗剂对系膜细胞TGF佝表达的抑制作用与 ACE抑制剂相近，亦能有效毗纤维连接蛋白、层粘连蛋白和IV型 鹏蛋白产物。另外，上狂类药物均能有效逆转高糖刺激下系膜细 胞I怔－IInRN表吐调的现象，提示I诽－l在DN发病机牛中贿 重要作用。 2 正文 南京医科大学博士学位论文 3、统计掀发现我院异常白蛋白尿的检出率较高，提示应加强糖 尿病肾脏并发症的防治，重栅所有娜病病狐白蛋白的筛查和监 测；除病程、血压外，L DLDL－C和AP OB升高亦是糖尿病肾病发生的重 拢险固素；说明加强血压和测B的控制，对预防和延缓糖尿病肾病 的进展有重要意义。

【关键词】：糖尿病肾病 遗传 易感基因 硫酸乙酰肝素蛋白多糖基因 糖基化终末产物受体基因 血管紧张素转换酶基因 HMG-CoA 还原酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧跟Ⅱ受体拮抗剂 洛伐他汀 辛伐化汀 西拉普利 L158 809 TGF-β_1 IGF-1 纤维连接蛋白 层粘连蛋白 IV型胶原 系膜细胞 糖尿病SD大鼠 尿白蛋白 LDL－C APOB
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2001
【分类号】：R587.2;R692
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