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《南京医科大学》 2001年
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神经肽Y-Y5受体反义基因治疗减肥机制的研究

龚海霞  
【摘要】: 肥胖发生与机体对食欲的调节紊乱密切相关,神经肽Y (neuropeptide Y,NPY)作为作用最强的食欲促进物质,在肥 胖的发生发展过程中发挥着重要作用。已知有多种NPY受体亚型 参与NPY的食欲促进作用,其中Y5受体可能是关键性摄食受体。 本课题针对Y5受体编码区起始密码子附近的20个核苷酸序列合 成其反义寡聚脱氧核糖核酸(Oligodeoxynucleotides,ODNs), 采用硫代磷酸化末端修饰后行侧脑室注射,以观察正常SD大鼠 进食量、体重、外周脂肪组织湿重的变化,进而探讨该疗法减重 的可能机制。研究发现:(1)NPY-Y5受体反义ODNs治疗能够显 著降低正常大鼠进食量与体重,减少外周白色脂肪组织湿重; (2)外周脂肪组织湿重的降低与脂肪细胞体积减小、凋亡增加 有关;(3)脂肪细胞凋亡主要见于生殖器周围脂肪组织,DNA提 取物凝胶电泳时呈现凋亡特征性梯状条带;(4)外周白色脂肪组 织中存在Bcl-2与Bax这对重要凋亡相关基因的表达,且脂肪细 胞凋亡增多可能与Bcl-2表达上调、Bax表达下调有关。 在明确NPY-Y5受体反义ODNs治疗能够显著抑制正常大 鼠进食、减少外周白色脂肪细胞体积与数目的基础上,本研究第 二部分进一步通过高能量饮食制备饮食性肥胖大鼠模型,观察上 述Y5受体反义ODNs治疗对肥胖大鼠进食量、体重、外周脂肪 湿重与平均脂肪细胞面积、血清生化等指标的影响,并联合运用 DNA提取物凝胶电泳、RT-PCR、细胞凋亡原位检测(TUNAL)等 技术观察外周白色脂肪细胞凋亡情况,结果提示:(1)NPY-Y5 受体反义ODNs治疗也能显著降低肥胖大鼠进食量与体重,减少 南京医科大学硕士学位论文 外周白色脂肪组织,尤其是腹膜后BSM组织的湿重;Q)B腮大 鼠外周脂肪组织湿重的降低与脂肪细胞体积减小、凋亡增加有 关;u)生殖器周围B瞄组织树细胞凋亡的敏感啊能高于腹膜 后脂肪组织,DNA提取物凝胶电泳时呈现凋跄征胁状条带, 而对脂肪组织切片进行细胞凋亡原位聊侧发现阳脯色的细胞 核;N)E眠细胞凋循多亦可能是凋杠Bug 因BC12表达上 调、Bax e下调的结果;6)反义基因治疗gs@显著改善肥胖 大鼠体内紊乱的代谢状态,降低血清胰岛素与Lept in水平,降 低血清甘油三脂与总胆固醇鹏,喇高密度脂蛋白胆固醇浓度 并无明显影响。 由于实验中正常与肥胖大鼠在接受反义基因治疗后均出现较 显著的进食量减少现象,因此为明确NPYys反腥因治疗一进 食量减少一脂肪细胞凋亡之间的内在联系,本研究继续探讨了禁 食这一进食量极端减少姘下大鼠体重、体脂的变化及与外周脂 肪细胞凋亡的关系,结果发现:0)禁食48小时即能显著降低 大鼠体重b.001);u)禁食组大鼠外周脂肪组织湿重呈减少 趋势,但组间比较差异无显著性…川.05);u)禁食能够上调 外周ESM细胞艄是生殖器周围脂肪细胞的Be12表达,下调Bax 表达,F周白刨硼细胞凋亡。该结果船NPY—YS受版 义基因治疗所蹦的一系列变化特征与趋势,陇NPY—YS受体 反义基因治疗嘲巴减重、促溯g肪细胞凋亡的作用可能正是通过 进食量减少这一主要环节介导的。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R459.9

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