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血吸虫病抗独特型抗体疫苗佐剂的研究

钟石根  
【摘要】: 血吸虫病仍是一个全球性的重要公共卫生问题。由于长期化疗存在需反复治疗、费用高以及不能预防再感染、有可能产生耐药虫株等缺点,所以寻找其他具有较长期效果的防治措施成为国内外专家学者关注的焦点,其中血吸虫病疫苗可能是一种费用较低而有效的措施。血吸虫病疫苗研究已有60多年的历史,大致经历了死疫苗、活疫苗(照射致弱尾蚴疫苗)和基因工程疫苗等研究阶段,产生了一些WHO/TDR推荐认为很有希望的疫苗候选分子,如谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、副肌球蛋白(Sm97)、照射致弱疫苗抗原5(IrV-5)、磷酸丙糖异构酶(TPI)、曼氏血吸虫膜内在蛋白(Sm23)和脂肪酸结合蛋白(FABP,Sm14)等,但其对宿主的保护作用均不甚理想,未能稳定地达到40%或以上的保护力水平,因此有必要继续寻找新的疫苗抗原分子和/或疫苗佐剂,进一步提高其保护力。据报道,减虫率达50%或以上就可明显减轻宿主的病理变化,降低传播率。 管晓虹等(1991)建立了一株日本血吸虫单克隆抗独特型抗体NP30,已证实为肠相关抗原(GAA)的内影像抗独特型抗体,其抗体同型为IgM,与可溶性虫卵抗原(SEA)及膜相关抗原(MAA)有部分交叉反应。已对NP30分子进行了较为广泛的研究,应用小鼠日本血吸虫肝肉芽肿模型证实NP30对虫卵肉芽肿的形成具有致敏作用;对感染宿主(昆明种小鼠、C57BL/6小鼠和山羊)具有较好的免疫保护作用(减虫率分别为50.46%、41.67%和42.78%);用NP30主动免疫小鼠具有抗雌虫生殖产卵和抗卵胚发育的双重功效;另外,还对血吸虫病肉芽肿和肝纤维化有明显的负调节作用(虫卵肉芽肿的直径、面积和体积均明显小于对照组,肝组织Ⅰ、Ⅲ型胶原及纤维连接蛋白含量均低于对照组)。证 南京医科大学博士学位论文 明抗独特型抗体 NP3 0分子具有较好的抗感染免疫和抗病免疫功 效,可作为日本血吸虫病疫苗候选分子。在此基础上,我们从疫 苗佐剂研究入手,分别对纳米颗粒、细胞因子和中药进行系列研 究,旨在筛选出能提高 NP3 0诱导保护性免疫作用的疫苗佐剂, 并对其作用机制进行初步探讨。 1.钙纳米颗粒作为血吸虫病抗独特型抗体疫苗佐剂的研究 1.1 探索钙纳米颗粒CA作为血吸虫病抗独特型抗体 疫苗佐剂的可行性 应用物理方法制胸纳米颗粒CA;颗粒直径为3O0一8O0m。 将钙纳米颗粒CA与NP30制备成CA皿30结合物(CA-NP30), 主动免疫B从B儿,J、鼠,观察其对,J、鼠抗血吸虫感染的保护作用、 对血清特异性屹G抗体的影响和足垫反应。B从B儿,J、鼠K4周 龄,体重 18A12g)随机分为 4组,每组 10 R,雌雄兼用。①实 验组:CA.NP30结合物 0* ml/次/鼠(含 CA和 NP30各 20 u g), 腹腔注射门.p.),共免疫3次,每次间隔2周。末次免疫后8周 经腹部皮肤感染日本血吸虫(中国大陆株)尾拗40 ti u鼠。尾 蝴攻击感染后 6周处死小鼠,行 I”1静脉灌注冲洗收集成虫计数计 算减虫率;计数肝组织虫卵计算减卵率。常规ELISA方法检测小 鼠血清NP3 0特异性IgG抗体水平。于尾蝴攻击感染后40天进行 足垫试验。②单独NP 3o组:仅以NP 3O ZO以g/鼠免疫小鼠,免 疫时间、次数均与CA-NP30组相同。③单独CA纳米颗粒组: CA纳米颗粒 20 u g/鼠,i.p,共 3次,每次间隔 2周,其它处理 同实验组。④对照组:以注射用水代替CA-NP30 其余处理均 同实验组。 结果显示(A纳米颗粒可明显增强 NP3 0对小鼠的保护作用, 减虫率明显提高,从单用NP30免疫组的30.4O提高到57.80;肝 组织减卵率与单独 N’P3 0组比较无显著性差异。血清特异性抗体 IgG水平较单独 NP3 0组显著升高;足垫试验可引发迟发型超敏反 2 南京医科大学博土学位论文 应(CA-NP30免疫组引起的迟发性足垫肿胀明显高于单独NP30 免疫组)。提示 CA纳米颗粒可作为血吸虫病抗独特型抗体疫苗 NP3 0的佐剂,其作用机制可能与增强宿主体液免疫和细胞免疫应 答有关。 1.2纳米颗粒CA作为血吸虫病抗独特型抗体疫苗佐剂的 进一步研究 观察与第1次实验不同浓度和结合比例的CA-NP30结合物对 宿主抗血吸虫感染保护性免疫力的影响,并进一步探讨其作用机 制。制备与第 1次实验服不同的 CA-NP30结合物瞩A:NP30为 23:1X进行动物的保护性实验。动物分组及实验方案基本同第1 次实验。实验方案作如下调整:①实验组:CA-NP30结合物 0.l:1/ 次/鼠(含 CA纳米颗粒 23 0 u g,NP3 of 0 u g);


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