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《南京医科大学》 2004年
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GluTs与PD的相关性及埃他卡林的神经保护作用机制研究

杨彦玲  
【摘要】:帕金森病(Parkinson's disease,PD)的主要病理特征是中脑多巴胺能神经元退变,其病因不明。谷氨酸的兴奋毒性学说在PD致病机制研究中占据重要地位。正常情况下,中枢神经系统的谷氨酸作为兴奋性神经递质发挥作用,当胞外谷氨酸浓度过高时,即成为强大的神经毒素。谷氨酸转运体(Glutamate transporters,GluTs)正常的摄取功能是维持胞外谷氨酸低于兴奋毒水平的关键环节。目前已克隆出五种亚型的高亲和力GluTs,分别是GLAST(或EAAT-1)(glutamate-aspartate transporter/excitatory amino acid transporter-1)、GLT-1(或EAAT-2)(glutamate transporter-1)、EAAC-1(或EAAT-3)(excitatory amino acid carrier-1)、EAAT-4(excitatory amino acid transporter-4)以及EAAT-5(excitatory amino acid transporter-5)。研究表明GluTs异常参与肌萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发生,但是该转运体与PD的相关性尚缺乏系统研究。 ATP敏感型钾离子通道(ATP-sensitive potassium channel,K_(ATP)通道)是由磺酰脲受体(SUR,sulphonylurea receptor)和内向整流钾离子通道(inwardly rectifying potassium channel,Kir)亚单位组成的异源八聚体(SUR/Kir6.x),广泛分布于神经系统。ATP/ADP比值调节K_(ATP)通道的开放,因此该通道直接耦联细胞的代谢状态与电活动。文献报道K_(ATP)通道参与急性代谢应激及PD等慢性神经退行性疾病的发生。SUR1亚基表达水平及K_(ATP)通道活化程度直接影响DA能神经元的退变过程。此外,该通道开放对于脑缺血具有明显的预保护作用,但机制未阐明。众所周知,过量释放谷氨酸及其兴奋毒效应是脑缺血及PD等病变过程中神经元死亡的重要原因。那么,K_(ATP)开放剂(K_(ATP) opener,KCOs)的神经保护机制是否在于促进谷氨酸摄取,从而防止谷氨酸诱发的兴奋毒性?目前国内外尚无报道。 }有京医科人学博}学位论文 近年来,K、。通道已成为研制,“血管及神经保护药物的重要靶 标。埃他卡林(IPtakalim·IPt)是我国学者自行设计合成、具有自主 知识产权的新型KCO。本文工作在阐明GluTs与PD相关性的基础上, 研究IPT对PD病理状态GluTS功能和表达的影响,初步探讨IPT抗 凋亡与杭谷氨酸损伤的神经保护作用机制,为PD临床治疗学的突破 及研发新一代治疗新药提供有益的靶标。 第一部分埃他卡林对6-0旧口)A诱导细胞凋亡和谷氛酸毒性 作用的影响 目的:探讨IPT对星形胶质细胞凋亡及PC12细胞损伤的影响。 方法:6一羚基多巴胺(6一hydroxydopamine,6一OHDA)处理原 代培养的大鼠皮层星形胶质细胞24h制备PD的细胞凋亡模型; Hoechst 33342染色观察星形胶质细胞凋亡;MTT法测定PC12细胞 活力。 结果:6一OHDA(100林M)诱导星形胶质细胞凋亡,使之呈现 体积减小、核皱缩、荧光增强以及核染色质边集于核膜处呈半月状或 环状等凋亡形态特征。IPT(10林M)和毗那地尔(pinacidil,pin)(10 林M)具有对抗6一0印〕A诱导星形胶质细胞凋亡的作用。谷氛酸(5 和10 mM)显著降低pCzZ细胞活力,IpT(一、10和100林M)能够 部分恢复细胞活力,对抗谷氨酸的PC12细胞毒性作用,此作用可被 选择性KATP通道阻断剂格列苯豚(Glibenelamide,Gli)(10拼M)所 逆转。 结论:新结构化合物IPT对星形胶质细胞凋亡和谷氨酸的毒性 损伤具有显著的保护作用,其机制在于开放KATP通道,是富有潜力 的治疗PD的候选药物。 第二部分GluTs功能改变与PD的相关性及埃他卡林对谷氮 酸摄取的影响 目的: 摄取的影响, 方法: 阐明GluTs功能改变与PD的相关性,研究IPT对谷氨酸 探讨IPT的神经保护作用机制。 采用脑立体定位技术损毁单侧黑质致密部(Substantia {乞尔医科人学博{学位论文 nigra pars eompaeta,SNpe)带,}备pD大鼠模型C应用离心法制备大鼠 脑组织突触体。应用同位素标记法测定突触体和PC12细胞 [’H]一D,五一G一utamate摄取量。 结果:PD模型大鼠皮层和纹状体区突触体谷氨酸摄取量显著减 少:6一OHDA、N一甲基,4一苯基吮咤离子(l一methyl一4一phenyl一2,3- dihydropyridinium ion,Mpp+)和鱼藤酮( Rotenone,Rot)浓度依赖 ·胜地降低Pe 12细胞谷氨酸摄取能力。IPT(10、50和1 00林M)能够 完全恢复PD模型大鼠纹状体和皮层突触体对谷氨酸的摄取;IPT(5 和10林M)对抗6一OHDA(50林M)、Mpp+(400林M)和Rot(1 ollM) 诱导的PC12细胞谷氨酸摄取减少;IPT促进谷氨酸摄取的作用可被 选择性K、P阻断剂Gli(20林M)所逆转。 结论:GluTs功能下降参与DA能神经毒素诱导的PD病理改变。 IPT通过激活KATP通道,完全恢复PD大鼠模型GluTs的摄取功能, 有效防止PD细胞模型GluTs功能下降。 第三部分GluTs蛋白表达改变与PD的相关性及埃他卡林对 其表达的影响 目的:阐明GluTs表达改变与PD的相关性,研究IPT对其表达 的影响,进一步探讨IPT的神经保护作用机制。 方法:采用脑立体定位技术损毁单侧sNPc制备PD大鼠模型; 免疫组织化学法测定大鼠脑组织切片GLAST、GLI’-l和EAACI蛋白 表达;免疫细胞化学法测
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R96

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