肥胖相关基因在儿童皮下和网膜脂肪组织中的表达以及肥胖相关基因部位特异性调控的研究

【摘要】：流行病学调查显示，肥胖已构成21世纪医学和公共卫生的严重问题。它不仅由于超重影响身心障碍，还可能演变成胰岛素抵抗，并发Ⅱ型糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病等代谢综合症。令人关注的是儿童体重过重和肥胖也呈迅速增加趋势，不仅有70％的过重和肥胖的青少年将延续至成人期，而且儿童时期的肥胖与年轻的成人胰岛素抵抗，血脂代谢异常及高血压相关。提示与代谢紊乱密切相关的糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病起始于儿童时期。因此，控制肥胖症的发生发展，实施成人期疾病在儿童早期防治已成为现代医学研究的趋势。然而导致儿童肥胖发生和发展的病理机制并不完全清楚。早期识别和干预尚无临床确切的生物性标志。 肥胖主要表现为脂肪组织的增加。而内脏脂肪组织的积聚(中心性肥胖)与胰岛素抵抗和代谢综合症的发生更为密切相关。其分子生物学机制一直是肥胖领域研究的热点和难点。脂肪组织内分泌功能的发现，进一步发展了对肥胖及其胰岛素抵抗机制的认识。现已证实脂肪组织分泌多种脂肪细胞因子(Adipocytokines)，也参与类固醇激素的转变。这些生物活性分子不仅涉及到脂肪组织的能量代谢，免疫，细胞分化和增殖，也参与肥胖时胰岛素抵抗的形 南京医科人学博}学位伦文 成和代谢综合征的发生。 糖皮质激素在调节脂肪细胞的分化，脂质的聚集和脂肪的分布以及脂肪细 胞因子的表达具有重要作用。过多分泌的糖皮质激素，如Cushing综合征可 导致中心性肥胖和代谢综合征。11口羚基类固醇脱氢酶(11日一hydroxysteroid dehydrogenate typel，一已HSDI)是脂肪组织，肝脏和中枢神经系统中的 一种重要的酶，可转化循环中无活性的可的松，增加细胞内可的松的水平，增 强糖皮质激素在局部组织的作用。11日HSDI的潜在作用已通过转基因小鼠证 实。月旨肪组织11日H SDI的过表达能够导致内脏性肥胖和代谢综合征。在人类， 脂肪组织中上调的1 1 pHSDI活性和mRNA水平与肥胖及代谢综合征密切相关。 进一步，网膜前脂肪细胞11日HSDI活性和mRNA水平显著高于皮下，表明内脏 脂肪组织局部具有较高的糖皮质激素水平，这可能是促进中，如胜肥胖形成的重 要因素之一。 研究还表明，脂肪组织表达和分泌的瘦素(lePtin)，肿瘤坏死因子 (TNFa)，抵抗素(res istin)，脂联素(adiponeetin)和过氧化物酶体增 殖物激活受体(peroxisomeproliferat。r一activatedrecevtory，PPARv) 等也涉及胰岛素的敏感性及全身代谢的调节。肥胖时异常升高的leptin， TNF。，resistin参与了胰岛素抵抗的发生，如leptin才印带，J胰岛素的分泌， TNF。可直接影响胰岛素信号转导的级联反应。而在提高胰岛素敏感性方面起 重要作用的adiponectin，在脂肪容量增大时分泌反而减少。值得注意的是部 分编码脂肪细胞因子的基因在脂肪组织中的表达也呈现部位差异性.综上所 述，脂肪组织表达和分泌11口HSDI和脂肪细胞因子(ad 1 poeytokines)可能 南京医科人学博上学位伦文 在肥胖和胰岛素抵抗形成中起重要作用，部位特异性的表达可能是连接内脏性 肥胖和胰岛素抵抗形成的重要分子基础。 然而，这些研究主要限于动物模型和人类成人。尚不清楚这些涉及肥胖和 胰岛素抵抗的相关基因是否也作用于儿童时期。如果是，基因表达的水平是否 随年龄，体重的增加伴随发生中心性肥胖和胰岛素抵抗的危险?认识和确定这 些基因在儿童时期的正常表达模式对选择持续肥胖和胰岛素抵抗形成的生物性 标志有着重要的意义。本研究的第一部分对此进行了详细的探讨。 研究表明，脂肪细胞既是激素和细胞因子的分泌细胞，同时又是激素和细 胞因子生物学作用的靶细胞。脂肪细胞通过其分泌的细胞因子和激素作用于内 分泌神经中枢，肝脏，骨骼肌，心血管等组织和器官调节糖脂代谢和血管内皮 功能。同时脂肪组织受到返回脂肪细胞的信号，特另l!是胰岛素，糖皮质激素及 去甲肾上腺素等激素以及脂肪细胞旁分泌和自分泌的调节作用。目前对脂肪细 胞因子在肥胖症和代谢性疾病的发病过程中所起作用已有了相当的认识，因此， 进一步明确增加或降低这些脂源性细胞因子的调控机制，对推动临床预防和治 疗肥胖症及并发症有着重要临床意义。 研究显示，激素和胰岛素增敏药物是脂肪细胞因子调控的重要因素。在11 已Hs川转基因小鼠，内脏脂肪产生过高的可的松水平，同时伴随胰岛素敏感因 子adiPoncctin的表达下降，而引起胰岛素抵杭的细胞因子leptin和TNFa增 加。与糖皮质激素作用相反的是，H型糖尿病治疗的药物PPARY激动剂 南京医科人学博}学位伦文 (Tll 1 az(}1 idil飞edio，飞es，TZDs)在改善病人胰岛素作用的同时伴随循环中 :diP()necti，:的水平升高TNF。水平下降。更有趣的是TZDs具有部位特异性调 节脂质分布。即它们能选择性地将脂肪从危险的内脏部位，分流致“安全”的 皮下部位，而糖皮质激素的作用贝」恰恰相反。此外，糖皮质激素和