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环孢素A及其联合用药对CYP3A活性影响的研究

夏永祥  
【摘要】:目的:探讨环孢素A(CsA)及其与甲基强的松龙(MP)、氟康唑(Flu)合用时对大鼠和我国正常成人肝脏CYP3A活性的影响。 方法:(1)分别制备大鼠和人肝微粒体,加入不同浓度的CsA0μmol/l、10μmol/l、20μmol/l、40μmol/l作用,以红霉素为底物,经过NADPH系统孵育后,利用分光光度法测定人和大鼠肝微粒体的红霉素N-脱甲基酶(ERD)活性。(2)在人肝微粒体中先加入10μmol/lCsA,再加入200μmol/l MP,测定ERD活性。(3)在人肝微粒体中先加入10μmol/lCsA,再加入25μmol/l Flu,测定ERD活性。(4)收集5例肝移植术后患者服用环孢素A抗排斥的同时联用甲基强的松龙,其环孢素A血药浓度变化的数据资料和联用前后肝功能(ALT、AST、GGT)、肾功能(Urea、Cr)变化的资料。 结果:CsA单独作用时,在人肝微粒体中,CsA10μmol/l、20μmol/l、40μmol/l剂量组与对照组相比,CYP3A活性具有显著性差异,随着CsA浓度增加,CYP3A活性下降;在大鼠肝微粒体中,CsA除低剂量组外,各组与对照组相比亦具有显著性差异,总体上,随着CsA浓度增加,CYP3A活性下降。此外,在人肝微粒体中,Flu与CsA联合作用较CsA单独作用相比,CYP3A的活性有显著性降低;MP与CsA联合作用时,CYP3A的活性也有显著性降低。临床上,患者同时服用环孢素A和甲基强的松龙时,环孢素A的血药浓度与单独服用环孢素A相比显著性升高,肝肾功能指标中除ALT、AST外其余指标在联用前后都无显著性变化。 结论:CsA是CYP3A的活性抑制剂;MP与CsA联用加强了CsA 南京医科大学硕士学位论文 对人肝微粒体CYP3A活性的抑制作用,在临床上联用MP可升高 CSA的血药浓度,其最大效应出现在联用后第八天,MP有提高CsA 生物利用度的作用;Flu与CSA合用时加强了CsA对CYP3A活性 的抑希,{作用。


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