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神经生长因子—脂质体通过血脑屏障的研究

刘军  
【摘要】:β-神经生长因子(nerve growth factor,NGF)属于典型的大分子多肽类药物,分子量为26KDa、pH为9.6的碱性蛋白,由两条相同的单链借非共价键连接而成的二聚体,每一单体由118个氨基酸组成,是神经营养因子家族的重要成员(主要包括神经生长因子、脑源性神经生长因子、神经营养因子3、4、5、6),是由神经、神经支配的靶组织或胶质细胞等产生的,能促进中枢和外周神经元分化,生长和存活的活性蛋白因子,用于治疗神经系统疾病。NGF在水溶液中很快失活,易受温度、酸碱等多种因素的影响,在体内易被生物酶降解。此外,NGF本身不能穿透血脑屏障(blood-brain-barrier,BBB),上述原因限制了NGF的应用,本文试图通过制剂手段解决NGF稳定性和穿透BBB的问题,利用脂质体包裹NGF,使其靶向性导入中枢神经系统,为NGF的临床应用和科学研究提供一种新的思路和方法。 本文建立了从小鼠的颌下腺中提取、纯化NGF;Bradford法对NGF纯化液蛋白定量;NGF电泳鉴定所提纯的NGF的分子量及纯度;对NGF的生物学活性考察确定了NGF的生物学活性及比活性。采用改良的反向蒸发法制备了脂质体;建立了DEAD-sephadex A50微柱离心法测定脂质体包封率(33.11%);以脂质体包封率为评价指标进行了单因素影响实验;根据NGF自身特殊的性质采用0.22μm微孔滤膜过滤的方法除菌;为了提高脂质体混悬液的稳定性将其进一步制成冻干制剂;考察了脂质体的物理、化学稳定性;进行了NGF-脂质体高温、强光稳定性影响因素实验;进行了NGF-脂质体稳定性加速实验,结果表明脂质体冻干粉针在3个月基本保持稳定。制备了NGF脂质体冻干粉针,并且采用7-9日龄鸡胚DRG神经纤维生长状况为判断指标考察了NGF脂质体冻干粉针和NGF对照品的生物学稳定性。对注射用NGF脂质体冻干粉针的安全性进行了考察,家兔耳血管刺激性实验、滴眼刺激性实验及溶血实验。 进行了家兔体内的药动学初步实验,采用~(99m)TC标记NGF和单光子发射型计算机断层显像(Single photon emission computerized,SPECT)技术 南京医科大学硕士学位论文 对脂质体包裹的NGF通过血脑屏障进行了初步定性研究,利用酶联免疫 吸附试验(enzyme一]inked imlnunosorbe,飞t assay,ELIsA)定量检测了脑脊液 中NGF浓度。SPEC丁及ELISA检测均表明脂质体能够携带NGF在脑部 聚集,并能促使NGF通过血脑屏障。


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