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JWA、bcl-2基因对As_2O_3联合维生素C、GM-CSF诱导HL-60、NB4细胞分化和凋亡的影响及可能机制

沈群  
【摘要】:JWA(AF070523)是周建伟等从培养的原代人气管和支气管上皮细胞中分离并克隆的受全反式维甲酸(all trans retinoic acid,ATRA)诱导的新的细胞骨架样基因。JWA基因cDNA包含2114个核苷酸,编码188个氨基酸,其启动子序列中含有多种反应元件,如TRE、SRE和RARE等。前期的研究结果表明JWA受多种诱导分化剂和环境应激等调节,其功能与白血病细胞的分化和凋亡有关。十多年来,三氧化二砷(As_2O_3或ATO)已成为全世界公认的治疗难治和复发性APL(AML-M3)的有效药物。近期的研究已经证明ATO的促凋亡作用并不只是针对M3,对非M3-AML也有作用,尽管后者对ATO的敏感性只有前者的1/10或更少。然而,长期接触砷剂所造成的毒性作用和潜在致癌性却不容忽视。探求与ATO具有协同作用的联合治疗,最大可能地减少ATO剂量,降低细胞毒作用已成为该领域研究的焦点。维生素C(AA)是一种细胞因子信号通路的调节子,作为有望诱导本身对ATO并不敏感的细胞发生分化和凋亡的药物而备受人们的关注。G-CSF、GM-CSF等生长因子诱导ROS产生,而ATO的分子靶向作用很大程度上取决于靶细胞内ROS的浓度。本研究的目的在于通过研究JWA、bcl-2基因对低剂量ATO与维生素C、GM-CSF联合诱导HL-60、NB4细胞分化和凋亡的影响,进一步探讨ATO联合用药在不同白血病作用的分子基础,为临床制定合理的治疗方案提供更多的理论依据。同时,对201例白血病患者和243例健康者对照进行了JWA基因单核苷酸多态性(SNP)分析,试图进一步从分子流行病学的角度对JWA基因多态性与中国汉族人群白血病发病的危险性进行相关性研究,探讨


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