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《南京医科大学》 2007年
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运动诱发心肌病猝死机制的初步研究

马继政  
【摘要】: 背景 运动致心源性猝死(SCD)是某些器质性心脏病,包括肥厚型心肌病(HCM)、致心律失常性右室心肌病、先天性冠状动脉异常、预激综合症、传导系统疾病和离子通道疾病等,受到短暂、急剧的异常刺激而诱发的突然死亡。诱发因素包括急性心肌缺血,交感神经过渡兴奋,血流动力骤变等引起致死性室性心律失常。国外调查资料表明对运动员赛前进行HCM筛查可显著降低运动猝死的发生(3.6/10万降至0.4/10万)。长期大强度训练导致左室生理性肥厚与病理性左室肥厚难以鉴别,因此,制定一个积极、有效的赛前筛查策略对预防运动员SCD十分重要。HCM是一类具有不同表型的遗传性心脏疾病,可由多种基因突变引起,呈常染色体显性遗传。HCM是35岁以下运动员猝死的首要病因。已有22个突变基因,超过400个突变位点与HCM的发病相关,其中,60%是由编码肌小节蛋白的基因发生突变造成。已有资料表明β-肌球蛋白重链(Arg403Gln,Arg453Cys,Arg719Trp,Arg723Gly),肌钙蛋白T(Arg92Gln,Arg92Trp,Ile79Asn,Arg278Cys),α-肌凝蛋白(Val95Ala),肌球蛋白结合蛋白C(InsG791)和肌钙蛋白I(Lys183del)等突变伴运动猝死发生率较高。建立HCM基因突变动物模型是阐述HCM发生和运动致SCD的重要途径之一。 本学科梯队用HCM病人心肌肌钙蛋白I突变(cTnI R145W,小鼠为cTnI R146W),制备转基因小鼠。本论文将观察和探讨游泳与cTnI R146W基因阳性小鼠SCD发生率及可能机制。 目的 本研究采用个人基本情况调查、超声心动图、心电图、血浆肌钙蛋白I检测和基因筛查等方法,对江苏省优秀运动员进行赛前心血管疾病筛查,检测高危的心血管疾病,预防运动猝死。并利用心肌肌钙蛋白I突变位点cTnI R146W转基因小鼠(人为cTnI R145W)初步探讨运动诱发心肌病猝死相关机制。 内容和方法 一、优秀运动员心血管疾病筛查 1研究对象:运动员(训练年限>6年) 2个人基本情况调查 3临床检查:超声心动图、心电图和血浆肌钙蛋白I的检测 4 cTnI基因突变位点检测 二、cTnI R146W转基因小鼠传代和基因型鉴定 三、运动对心肌肌钙蛋白I R146W转基因小鼠的影响 1实验分组:8个月小鼠(4组)和2个月小鼠(5组) 2运动负荷方案: 运动起始一周,10min/次,1天两次,中间间隔4h,每天递增10min直至90min,以后90min/次,1天两次,中间间隔4h,持续总时间为7周。 3超声心动图 4心肌组织病理学检测:HE染色、Masson染色和电镜 5 Western Blotting检测Genotype(+)和Genotype(-)小鼠心肌蛋白激酶C不同亚型(PKCβⅠ、PKCβⅡ和PKCγ)的表达变化 四、统计学方法:数据均测量数据以平均数加标准差((?)±s)表示。组间差异采用独立样本t检验、单因素方差分析和x~2检验(SPSS 11.0),P<0.05有统计学意义。 结果 1优秀运动员心血管疾病筛查 1.1 170名男子运动员超声未见明确心血管疾病。9名男子运动员发现轻微的瓣膜返流,包括二尖瓣,三尖瓣,肺动脉瓣和主动脉瓣。19名(10.9%)运动员LVDd≥60mm,最大上限为65.5mm。3名(1.7%)IVS>13mm;181名女子运动员,18名(9.9%)运动员LVDd≥50mm;7名(3.84%)运动员LVDd≥55mm,最大上限为62.3mm。181名女子运动员未发现室壁厚度超过12mm。 1.2 351名运动员,有16名(4.5%)表现为心电图异常,其中4名明显异常,12名表现为中度异常。另外335名(95.5%)运动员中,157例心电图完全正常,另有178例表现为轻度异常。 1.3 351名运动员中,3名(1.8%)男子运动员和2(1.1%)名女子运动员的血浆cTnI值>0.5 ng/ml。 1.4微阵列芯片杂交定量荧光分析结果显示351名运动员cTnI基因第7外显子Cy3荧光强度介于6340.78-47540.32之间,Cy5荧光强度接近背景值介于489.28-964.17之间,Cy5/Cy3比率介于0.01-0.11,提示351名运动员cTnI基因第7外显子为4693C,均为野生型;351名运动员cTnI基因第8外显子Cy3荧光强度介于8870.93-58481.75之间,Cy5荧光强度介于711.72-1021.56之间,Cy5/Cy3比率介于0.01-0.11,提示351名运动员cTnI第8外显子为6488G,均为野生型。 2运动对心肌肌钙蛋白I-R146W转基因小鼠的影响 2.1 8个月小鼠游泳训练7周后,与Genotype(-)小鼠安静组相比,Genotype(-)小鼠游泳组左室心肌重量与体重之比增加了9%(4.46±0.39 VS 4.05±0.31mg/g,P<0.05),表明运动可诱导心肌发生生理性肥大。Genotype(+)小鼠游泳组左室的左室心肌重量与体重之比比Genotype(+)安静组,增加了27%(4.97±0.45 VS 3.95±0.52 mg/g,P<0.05);与Genotype(-)小鼠游泳组相比,Genotype(+)游泳组左室左室心肌重量与体重之比显著增加(P<0.05)。 2.2 M型超声心动图结果显示运动前8个月Genotype(+)和Genotype(-)小鼠AOd、LAD、IVSd和LVPWD均无显著性差异;但7周游泳训练后,Genotype(+)游泳组的AOd和LAD显著大于Genotype(-)运动组(P<0.05);7周运动前后,Genotype(+)小鼠LVDd显著大于Genotype(-)小鼠(P<0.05),Genotype(+)组小鼠的EF显著低于Genotype(-)组小鼠(P<0.01)。 2.3 8个月小鼠脉冲多普勒结果显示7周运动前后Genotype(+)小鼠二尖瓣瓣口的舒张早期血流速度E峰峰值流速显著低于Genotype(-)小鼠,而舒张血流速度A峰峰值流速基本维持不变,从而导致Genotype(+)小鼠E/A显著降低。组织多普勒超声结果显示Genotype(+)小鼠左室长轴切面左室后壁乳头肌位置心肌舒张早期的运动速度Ea以及Ea/Aa显著小于Genotype(-)小鼠。 2.4 2个月小鼠脉冲多普勒结果显示Genotype(+)左室长轴切面或心尖四腔切面二尖瓣瓣口血流变化趋势与8个月Genotype(+)小鼠一致。组织多普勒超声结果显示Genotype(+)小鼠前后叶瓣环舒张早期的运动速度Ea显著小于Genotype(-)和C57B/6组小鼠(P<0.05),Ea/Aa显著小于Genotype(-)和C57B/6组小鼠,表明心肌舒张功能降低。 2.5 7周运动期间,8个月Genotype(+)小鼠的死亡率为54%(13/24),8个月Genotype(-)小鼠的死亡率为18%(4/22)。x~2检验结果显示8个月Genotype(+)小鼠的死亡率显著大于8个月Genotype(-)小鼠(P<0.01)2个月Genotype(+)小鼠的死亡率为40%(6/15),2个月Genotype(-)小鼠的死亡率为25%(4/16)。x~2检验结果显示2个月Genotype(-)小鼠和2个月Genotype(+)小鼠的死亡率无显著差异,但2个月Genotype(+)小鼠的死亡率呈增加趋势。 2.6左室心肌心尖和室间隔部位HE染色结果显示:7周运动后,8个月和2个月Genotype(+)小鼠表现出心肌细胞肥大、细胞核增大、增生、畸形、肌浆溶解和肌丝模糊。左室心肌心尖和室间隔部位HE染色结果显示:7周运动后,8个月Genotype(+)小鼠心肌和室间隔部位出现许多纤维母细胞。左室心肌心尖和室间隔部位Masson染色结果显示:7周运动后,8个月Genotype(+)小鼠心尖和室间隔部均出现明显细胞间质纤维化。 2.7 7周运动期间发生死亡8个月和2个月Genotype(+)小鼠左室心尖部见心肌排列紊乱。 2.8 2个月Genotype(+)和Genotype(-)小鼠安静对照组心肌总蛋白、胞浆和结合蛋白PKCβⅠ、PKCβⅡ和PKCγ无显著差异,但8个月Genotype(+)未运动组心肌胞浆蛋白和结合蛋白PKCβⅠ,心肌胞总蛋白PKCβⅡ表达增加;7周运动后,2个月运动组Genotype(+)心肌总蛋白PKCβⅠ表达增加,而8个月运动组Genotype(+)小鼠心肌总蛋白和胞浆蛋白PKCβⅠ表达增加,心肌结合蛋白PKCβⅡ表达增加。 结论 1 351名运动员赛前筛查未检测到易发运动猝死的高危心血管疾病,如HCM、Marfan's综合征、AVRC等。其原因可能是1)这些高危心血管疾病在本次入选运动员中的发病率较低。2)长期运动训练可导致左室发生重构现象,肥厚类似于HCM,本次所采用的筛查手段很难区分运动性心肌重构和HCM。 2单基因芯片筛查有助于对HCM运动员进行早期诊断,对运动员心肌肥厚与HCM可进行鉴别诊断。 3 Genotype(+)小鼠表现异常的心血管反应,死亡率比Genotype (-)小鼠高36%。舒张功能进一步损害。 4 Genetype(+)小鼠运动后心肌细胞间质纤维化增加,心肌排列紊乱,部分心肌细胞断裂,心肌细胞核增大。以上病变可能是cTnI R146W阳性小鼠SCD的基础。 5游泳后Genotype(+)小鼠心肌PKCβs表达发生变化,对于SCD发生通路和影响因素需进一步研究和证实。
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R87

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