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肿瘤坏死因子α调控乳腺癌细胞中VEGF表达的机制研究

殷咏梅  
【摘要】: 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)具有抑制和促进恶性肿瘤生长的双重作用。一方面局部注射大剂量肿瘤坏死因子可以选择性摧毁肿瘤血管,从而抑制肿瘤的生长;另一方面在肿瘤微环境中,炎症细胞持续分泌的低浓度的肿瘤坏死因子可以促进血管的新生,从而有利于肿瘤侵袭和转移。 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)具有强大的促进肿瘤新生血管形成的作用,TNF-α作为一种诱导VEGF表达的细胞因子,其内在机制尚未阐明。我们的研究是围绕TNF-α如何上调乳腺癌细胞内VEGF的表达展开。 通过对VEGF的启动子进行分析,我们发现其中包含着激活蛋白1(activator protein-1,AP-1)的结合位点。AP-1家族是一类重要的转录因子,在炎症及肿瘤的发生发展过程中起着重要的调节作用,它的上游是丝裂原激活的蛋白激酶家族(mitogen-activated protein kinase,MAPK)。我们用TNF-α刺激人乳腺癌细胞MCF-7后,发现含AP-1结合序列的萤光素酶报告基因的活性增强。Western-blot实验表明,此时AP-1家族成员c-Jun,c-Fos和JunB的表达上调,而其它成员如Fra-1,Fra-2和JunD的表达无明显改变。借助于免疫共沉淀方法,我们进一步发现,活化的AP-1以p-c-Jun-c-Jun和p-c-Jun-JunB同源二聚体为主启动转录。我们发现在信号通路的上游,TNF-α的刺激明显激活了MAPK通路中的c-Jun N末端激酶(the c-Jun N-terminalkinases,JNK),而对其它两条通路改变不明显。接着,通过一系列的实验证明,在MCF-7细胞内,TNF-α的刺激确实可以引起VEGF的表达上调,表现为TNF-α刺激后,含VEGF启动子序列的萤光素酶报告基因的活性增强;RT-PCR和Western-blot的结果表明VEGFmRNA和蛋白表达水平均有增加。最后,采用染色质免疫沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)的方法,发现AP-1家族成员c-Jun可以与VEGF的启动子区域结合,从而直接调控VEGF转录。 我们的研究表明,在人乳腺癌MCF-7细胞中,TNF-α可以通过JNK信号途径,激活转录因子AP-1,从而增强VEGF的启动子转录活性,最终增加了细胞内VEGF的表达水平。


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