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《南京中医药大学》 2016年
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冬凌草甲素改善阿尔茨海默病模型小鼠认知功能及机制研究

王苏雷  
【摘要】:研究背景:阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种致死性的中枢神经系统变性疾病,是导致老年痴呆的最主要原因,其主要临床表现为进行性学习记忆损伤和认知功能障碍,典型病理特征包括细胞外p-淀粉样蛋白(Amyloid-β, Aβ)沉积成老年斑以及细胞内过度磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结(Neurofibrillary Tangles, NFTs)。目前认为Aβ级联假说是AD最重要的发病机制,而越来越多的研究发现Aβ诱导的突触丢失和神经炎症在AD的进程中发挥重要作用。目的:(1)观察冬凌草甲素(Oridonin, Ori)对AD模型小鼠认知功能障碍的影响;(2)体内外研究Ori对Aβ1-42诱导的突触丢失的影响及其机制;(3)体内研究Ori对Aβ1-42诱导的神经炎症的影响及其机制。方法:(1)以立体定位法将Aβ1-42注射至C57BL/6 (B6)小鼠双侧海马内以制备AD小鼠模型,Aβ1-42处理原代培养的小鼠皮层神经元为体外AD模型,体内外均随机建立AD模型组及Ori治疗组。利用水迷宫检测Ori能否改善AD模型小鼠认知功能障碍。(2)第一部分利用Western blot及免疫荧光分析Ori对体内及体外AD模型中突触标记物PSD-95和synaptophysin的影响,MTT检测Ori处理AD模型小鼠突触小体活性的变化,Golgi染色观察小鼠海马内树突形态的变化,Western blot及免疫荧光检测Ori能否激活海马内BDNF/TrkB/CREB信号通路;(3)第二部分利用RT-PCR和Western blot检测Ori处理的AD模型小鼠海马内炎症因子mRNA和蛋白表达水平,免疫荧光分析小胶质细胞和星型胶质细胞的激活状况,Western blot检测线粒体的损伤情况以及Ori能否抑制NF-κB通路的激活。结果:(1)行为学结果显示Ori显著降低AD模型小鼠逃避潜伏期和上台前搜索距离,并增加其穿越平台的次数;Western blot及免疫荧光结果显示Ori上调体内外AD模型中PSD-95和synaptophysin的表达;Golgi染色结果显示Ori增加AD小鼠海马内树突长度及分叉,并增加树突棘的数量;此外,Ori上调AD小鼠突触小体内PSD-95和synaptophysin的表达,MTT结果显示Ori可提高突触小体活性;Western blot及免疫荧光结果显示Ori可激活海马内BDNF/TrkB/CREB信号通路。(2)RT-PCR及Western blot结果显示Ori可抑制AD模型小鼠海马内炎症因子的表达;免疫荧光显示Ori可抑制海马内小胶质细胞和星型胶质细胞的激活;Western blot结果显示Ori抑制AD小鼠海马内NF-κB通路的激活同时改善线粒体损伤。结论:Ori明显改善AD小鼠认知功能障碍,其作用机制可能为Ori改善AD小鼠海马内的突触丢失和缓解AD小鼠海马内的神经炎症反应,提示Ori可作为治疗AD的潜在药物。
【学位授予单位】:南京中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R285.5;R-332

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