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白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的机制探讨以及新加白头翁汤的临床疗效评价

缪志伟  
【摘要】:第一部分一、白头翁汤加减联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的荟萃分析目的:系统评价白头翁汤加减联合美沙拉嗪对比美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎(UC)的临床疗效。方法:计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库、The Cochrane Library,Medline和Embase数据库,收集上述两种方案治疗UC的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),经2位研究人员独立对检索的文献进行筛选,对纳入文献进行质量评价,提取相关数据,采用RevMan5.3和Stata软件进行meta分析。结果:共纳入12篇RCT文献(842例患者),meta分析结果显示:对比单用美沙拉嗪,白头翁汤加减联合美沙拉嗪治疗UC有更好的综合疗效[RR=1.23,95%CI(1.16,1.30),Z=6.74,p0.01]和肠镜下黏膜疗效[RR=1.28,95%CI(1.01,1.63),Z=2.04,p0.05],可以更好的改善腹痛[WMD=-0.69,95%CI(-1.37,-0.01),Z=1.98,p=0.05]和脓血便症状[WMD=-0.55,95%CI(-0.63,-0.48),Z=14.17,(p0.01)],在改善腹泻症状方面两者没有统计学差异。结论:对比单用美沙拉嗪,白头翁汤联合美沙拉嗪治疗UC有更好的综合疗效和肠镜下黏膜疗效,但由于纳入文献质量偏低,上述结论有待高质量研究予以验证。二、白头翁汤治疗溃疡性结肠炎机制的网络药理学分析目的:通过网络药理学分析白头翁汤治疗溃疡性结肠炎(UC)的分子机制。方法:应用Cytoscape软件,通过TCMSP,GeneCards,Uniprot数据库构建“活性成分-靶点-疾病”网络。通过String数据库构建蛋白互作网络,推测核心靶点。使用R软件对靶点进行GO,KEGG富集分析。使用Autodock Vina软件对活性成分和核心靶点进行分子对接。最后,纳入符合诊断的UC患者,使用白头翁汤干预,在治疗前后收集肠粘膜标本,通过免疫组化验证上述关键基因的表达情况。结果:通过网络药理学从白头翁汤中找到26个有效成分,30个核心靶点。GO富集分析显示:这些基因主要影响细胞过程、刺激反应和代谢等生物过程;主要影响分子结合、催化活性和功能调节等分子功能;主要影响细胞、细胞器和细胞膜等细胞成分。KEGG富集分析显示,P53信号通路、EGFR信号通路、TNF信号通路、PI3K-AKT信号通路和一些癌症相关通路基因富集较多。分子对接显示,与有效成分对接较好的基因有EGFR,PPARG,CASP3,NOS3,caspase-9,CCNDI,ADH,IL6,NFKB1。我们通过临床验证了白头翁汤对UC结肠病理有改善作用,EGFR是其作用的靶点之一。结论:该研究证明白头翁汤可通过多靶点、多通路治疗UC。第二部分白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的实验研究目的:基于白头翁汤良好的临床效果,研究白头翁汤治疗葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠实验性结肠炎的作用机制。方法:应用LC-Q-TOF/MS分析白头翁汤的指纹图谱。通过口服DSS建立溃疡性结肠炎(UC)小鼠模型,予低剂量白头翁汤(8g/kg)、高剂量白头翁汤(16g/kg)和柳氮磺吡啶(SASP)治疗。通过观察小鼠体重、粪便情况、结肠长度、DAI评分、结肠组织HE染色和结肠病理评分评估药效。通过观察白头翁汤对细胞因子、免疫平衡、肠粘膜屏障、EGFR-PI3K-AKT-HIF-1α通路和STAT3/NF-κ B-COX-2通路的影响探讨作用机制。结果:通过LC-Q-TOF/MS鉴定了白头翁汤中32种主要成分。白头翁汤能显著改善DSS引起的小鼠结肠病理损伤、DAI评分和结肠短缩。白头翁汤减少了 UC小鼠IL-6、IL-β、TNF-α表达,增加了 IL-10表达;减轻了 DSS引起的脾肿大和Th17/Treg失衡;增加了紧密连接蛋白occludin和Zo-1的表达,减少了肠道通透性改变,修复肠粘膜屏障;并通过抑制EGFR-PI3K-AKT-HIF-1α通路和STAT3/NF-κ B-COX-2通路的活性改善了 UC小鼠肠道炎症。结论:白头翁汤能缓解DSS引起的小鼠结肠炎,其作用机制与其调节细胞因子、恢复免疫平衡、保护肠粘膜屏障、调节EGFR-PI3K-AKT-HIF-1α通路和STAT3/NF-K B-COX-2通路有关。第三部分一、叶柏教授治疗溃疡性结肠炎的经验——新加白头翁汤叶柏教授擅长脾胃病的诊治,对溃疡性结肠炎(UC)的治疗积累了丰富经验。叶教授根据UC的病机特点,提出从“瘀、毒”论治,强调化瘀祛毒的重要性,临床收效显著,本文介绍其经验及验方“新加白头翁汤”,以期推广。二、新加白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的临床疗效评价目的:观察新加白头翁汤联合西药对比单用西药治疗溃疡性结肠炎(UC)的临床疗效。方法:采用前瞻性队列研究,阳性对照设计,不设盲法。纳入活动期UC患者,试验组予新加白头翁汤联合西药治疗,对照组单用西药治疗。观察治疗前后Mayo评分,对临床缓解率、临床有效率、粘膜愈合率、主要症状积分、中医证候积分和中医证候疗效进行评价。结果:试验组与对照组相比,治疗后Mayo评分降低,临床缓解率、临床有效率更高,腹痛和粘液脓血便症状改善更好,中医证候疗效更好。但在粘膜愈合率和腹泻症状改善方面两者无明显差异。治疗过程中两组患者均未发现明显不良反应,安全性较好。结论:新加白头翁汤联合西药治疗UC时可起到明显的增效作用。


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