咽乐含片制剂及中药质控模式的研究

【摘要】：中药质量控制是中药现代化进程中的关健问题。指纹谱技术是在现有的技术条件下，对中药材、中成药进行质量控制的较好解决办法之一。采用化学模式识别技术，可以对中药指纹图谱特征进行计算机辩识研究，从而建立可全面反应其内在质量，并能进行有效监控的全新方法。 慢性咽炎是临床常见病和多发病之一。由于病程长，症状易反复发作，往往给人们不易治愈的印象。有人统计慢性咽炎发病率占咽喉部疾病的10％～12％，多发生于成年人，城市发病率高，尤其以教师，歌唱家等居多。由于其反复发作，是一种能严重影响人生活质量的疾患。因此，治疗慢性咽炎的新药将会有广阔的市场前景。 本论文旨在建立先进的中药材和中成药质控模式，并将该质控模式用于中药复方制剂工艺研究的过程之中，有效提高了治疗慢性咽炎的医院制剂“咽乐含片”的质量。 本论文共分成二大部分。第一部分文献研究中，对中药质控模式研究进展，对慢性咽炎发病机理、诊断和中医药治疗等方面做了综述，对处方药味的化学成份和药理作用研究进展也作了详细的综述。 第二部分为实验研究。首先采用正交设计方差分析的方法，以抗炎和祛痰作用作为药效指标进行处方筛选。为确保制剂质量，对咽乐含片的主要组成药物射干、木蝴蝶药材的有效成份进行了含量测定，建立了药材的HPLC指纹图谱，修订了2005版《药典》射干，木蝴蝶药材项下内容。为了寻找复方合理的提取工艺，在药效跟踪下，对其提取溶剂进行优选，确立水提取为大生产工艺。通过正交设计方法，确立了第一次加10倍量水，第二、三次加8倍量水，煎煮三次，每次煎煮1小时为水提取工艺条件。为保留多糖成份，用壳聚糖为澄清剂精制水提液，澄清工艺条件为常温下，药液浓缩至0.125g生药／ml，加6％的1％醋酸壳聚糖液，搅拌10min，壳聚糖加入后再用氢氧化钠调PH至8，沉淀48小时，取上清液，喷雾干燥。 为确保该含片的外观质量及口感，对该含片的成形工艺进行了研究，并考察其稳定性。选用葡萄糖，砂糖，淀粉为辅料安排正交试验，考察配比，确立了以浸膏1份，混合物2份(葡萄糖、砂糖、淀粉比例为3：2：2)，混合，用75％酒精过14目筛制粒，65℃烘干，加1％硬脂酸镁，喷入5％薄荷脑乙醇液(每100g颗粒喷入3ml)，压片，淡绿色85G型欧巴代包衣。 为寻找该制剂的物质基础即有效成份群，用双变量两两相关分析的方法，探讨指纹图谱峰面积与抗炎药效作用数据之间变化的相关性。通过相关系数计算，在21个峰中，有6个峰与药效指标相关性有显著意义，经确认为绿原酸、黄芩苷、射干苷、甘草酸的峰，另两个分别来自射干和木蝴蝶。由于前4种化合物一般被认为是金银花，射干，木蝴蝶和甘草药材中的主要有效成份，并且在药材中含量较高，故以该四种化合物的含量作为质控指标。规定含片中：绿原酸≥2.5mg／g，黄芩苷≥0.16mg／g，甘草酸≥0.74mg／g，射干苷≥8.02mg／g，并对制剂中南沙参、麦冬、桔梗、甘草药材进行了TCL鉴别。 最后对制剂的药效学作用及其作用机理进行了研究，证实了F_(CE)R Iβ链基因与慢性咽炎发病有相关性，咽乐含片对慢性咽炎模型动物F_(CE)R Iβ基因表达有一定影响。 本论文的创新点为： 1．对医院制剂复方桔梗袋泡茶进行二次开发，制成口服含片剂型，大大方便了患者用药。在制剂工艺的每一步进行药效跟踪，确保产品质量和疗效。 2．对射干药材中射干苷，次野鸢尾黄素含量进行了测定，建立了射干的HPLC指纹图谱，标定了9个共有峰，制订了射干药材新的质量标准，修订了2005版《药典》射干项下内容。用聚类分析的方法对12批药材样品进行分类，并在此基础上建立了合格药材与不合格药材的典则判别函数和Fisher’s判别函数，为未知样品的鉴别提供了一个准确，快捷的工具，为中药材的质量控制提供了一种新的模式，具有理论意义和实用价值。 3．对木蝴蝶中黄芩苷含量进行测定，建立了木蝴蝶的HPLC指纹图谱，标定了6个共有峰，制订了木蝴蝶药材新的质量标准，修订了2005版《药典》木蝴蝶项下内容。用聚类分析的方法对13批药材进行分类，为木蝴蝶药材规范化生产及含木蝴蝶的中成药质控提供了依据。 4．在分子水平上探讨了咽乐含片治疗慢性咽炎的机理，初步确定了F_(CE)R Iβ链基因与慢性咽炎发病的相关性，-因乐含片对慢性咽炎模型动物F_(CE)R Iβ基因表达有一定影响。 5．把双变量相关分析的理论引入分析计算，通过峰面积和药效相关性建立了咽乐含片的谱效关系，为中药效应物质的寻找及中药新药的研发提供了崭新的思路。

【学位授予单位】：南京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R286