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《南京中医药大学》 2009年 博士论文
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溃克灵治疗溃疡性结肠炎药效及免疫机理研究

周红光  
【摘要】: 溃疡性结肠炎(UC)是一种直肠和结肠粘膜的炎症性肠病(IBD),病因尚不明确,是易感基因、环境和免疫系统等相互作用导致的复杂疾病,免疫系统的参与在UC的病机发展中起重要作用。随着免疫学、分子生物学等学科的迅速发展,以及近年来对细胞因子、粘附分子的研究,UC的发病机制正逐步得以揭示。对于UC的治疗,中药与西药发挥着相似的作用。但是,中药治疗UC极少发生西药治疗所引起的易复发、具有毒副作用等方面的问题。中医药治疗UC在临床发挥着不可轻视的作用。中医药在治疗UC方面具有广阔的研究空间,中医药治疗UC的实验研究尤其是作用机理的研究是目前中医药治疗UC的重点。 溃克灵(KKL)是在南京市鼓楼医院消化科多年临床经验基础上总结出的用于治疗UC的有效中药复方。我们认为脾虚是UC发病之本,湿热邪毒为致病之标,气滞血瘀贯穿始终,脾肾阳虚是本病主要转归和病情迁延不愈的重要因素。KKL具有健脾益气、清热祛湿、活血化瘀的功效,临床应用显示较好的疗效,无明显毒副作用。KKL先期实验研究已经证实,中药KKL对TNBS法灌肠复制模型大鼠结肠炎的发生具有一定预防保护作用,能明显减少大鼠结肠溃疡个数和面积,改善结肠粘膜炎症和水肿等病理变化,可能与下调CD4~+/CD8~+比值、抑制促炎因子IL-1β分泌和促进抗炎因子IL-10分泌等免疫调节机制有关。为了进一步研究溃克灵治疗溃疡性结肠炎药效及免疫机理,我们选择了溃克灵治疗溃疡性结肠炎药效及免疫机理研究,这一研究将使中医药治疗UC的机理研究深入到基因调控水平,并为开发高质量的抗UC中药新药打下坚实的基础,有重要的理论意义和广阔的应用前景。 本论文分上、下两篇对KKL治疗UC进行了理论和实验研究。 上篇理论研究: 1.中医学对溃疡性结肠炎的研究现状 对中医学关于UC的病名的认识、病因病机的认识及治疗现状进行了全面综述。并根据UC的主要临床表现,经严密剖析与推理,提出我们的观点:脾虚湿盛是UC发病的基本病机,贯穿UC的始终。 2.白介素在溃疡性结肠炎发病机制中的研究进展 白介素(IL)是细胞因子中最主要的具有多种生物活性的一组淋巴因子,并在免疫细胞的发育、分化、免疫应答及某些细胞的激活过程中有重要调节作用。目前研究表明IL主要通过影响机体整体和/或局部免疫系统的功能介导UC的产生,并与UC的迁延难愈和反复发作有关。本文分别对促炎细胞因子和抗炎细胞因子在UC发病机制中的研究进展及中药调控作用做以综述。 3.ICAM-1在IBD炎症过程中的表达及作用 粘附分子(AM)是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的,具有多种生物功能的膜表面糖蛋白。其中内皮细胞黏附分子-1(ICAM-1)属于免疫球蛋白超家族,在IBD发病中的作用近年来受到关注。本文阐述了ICAM-1的生物学特性、在炎症中的作用、在IBD中的表达及作用、抗细胞粘附分子抗体在IBD治疗中的研究、中药通过干预ICAM-1表达治疗UC实验大鼠的研究等几个方面内容。 下篇实验研究: 1.研究内容 1.1溃克灵治疗溃疡性结肠炎主要药效学研究 ①分别从溃克灵对TNBS法UC模型大鼠一般表现的影响,体重增长率的影响,结肠病理组织学的影响三方面观察溃克灵对实验性溃疡性结肠炎大鼠的影响; ②分别从溃克灵对巴豆油混合致炎剂所致小鼠耳廓肿胀的影响,对腹腔注射醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响,对大鼠塑料环肉芽肿的影响三方面观察溃克灵的抗炎作用; ③分别采用热板法测定溃克灵对小鼠痛阈值和对小鼠痛阈提高百分率的影响,醋酸扭体法测定溃克灵对小鼠扭体次数的影响观察溃克灵的镇痛作用。 1.2溃克灵治疗溃疡性结肠炎免疫机理研究 ①分别从2.5二甲苯致耳肿胀,角叉菜胶致足肿胀,大鼠腹腔白细胞游走三方面观察溃克灵对迟发性超敏反应的影响; ②分别从溃克灵对TNBS法UC模型大鼠血清IL-8含量、血液流变学、结肠黏膜NO含量、NOS活性、结肠组织ICAM-1基因表达、外周血和肠系膜淋巴结CD_4~+CD_(25)~+调节性T细胞数量等几方面观察溃克灵对实验性UC大鼠的免疫调节作用。 2.主要研究方法 将健康Wisater大白鼠随机分成六组,即正常对照组、模型组、溃克灵大剂量组、溃克灵中剂量组、溃克灵小剂量组、柳氮磺胺吡啶组。采用TNBS/乙醇溶液(100mg/kgTNBS+50%的乙醇0.25ml)灌肠法造模。按人与动物等效剂量,分别对各组大鼠进行中、西药及生理盐水灌胃,每日一次,连续三周。第3周末处死大鼠,采集血液与结肠组织标本,检测相关指标;急性炎症模型、慢性肉芽肿病理模型建立,检测相关指标;热板法和扭体法观察溃克灵镇痛作用。 2.结果 一般状态:正常组大鼠明显优于模型组大鼠,治疗组用药1周左右能明显改善模型组大鼠的状态。 光镜观察:正常组结肠各层结构清晰,无炎性改变。模型组结肠粘膜炎症显著,重者有严重溃疡形成。各治疗组(包括KKL各组、SASP组)炎症程度均有改善(P<0.01,P<0.05)。 抗炎作用:KKL各剂量组均能抑制巴豆油所致小鼠耳廓肿胀反应,能抑制HAc所引起小鼠腹腔毛细血管通透性的增高,降低大鼠塑料环肉芽肿湿重和干重,有抗肉芽组织形成作用(P<0.01,P<0.05)。 镇痛作用:KKL各剂量组均能提高热板法大鼠痛阈值,尤其在给药后1h效果最明显,KKL高、中剂量能明显减少醋酸所致小鼠扭体次数,(P<0.01,P<0.05)。 对迟发型变态反应的影响:KKL各剂量组均对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有极显著的抑制作用,对角叉菜胶致足肿胀有极显著的抑制作用,对腹腔注射羧甲基纤维素钠引起的白细胞在腹腔游出、聚集有显著抑制作用(P<0.01,P<0.05)。 血清IL-8含量:与正常组相比,模型组大鼠血清IL-8水平显著增高(P<0.01);与模型组相比,各治疗组血清IL-8水平显著降低(P<0.01)。 结肠黏膜NO含量、NOS活性:与正常组相比,模型组大鼠结肠黏膜NO含量、NOS活性显著增高(P<0.01);与模型组相比,各治疗组(包括KKL各组、SASP组)结肠黏膜NO含量、NOS活性显著降低(P均<0.01)。 结肠组织ICAM-1基因表达:与正常组相比,模型组大鼠结肠组织中ICAM-1基因表达显著增高(P<0.01),而溃克灵大剂量组、SASP组较模型组明显降低(P<0.01)。 血液流变学变化:与正常组相比,模型组大鼠全血粘度、血浆粘度和红细胞压积均明显增高(P<0.01)。与模型组相比,溃克灵三个剂量组均能显著降低造模大鼠全血粘度、血浆粘度和红细胞压积(P<0.01,P<0.05)。 CD_4~+ CD_(25)~+调节性T细胞:与正常组相比,模型组外周血和肠系膜淋巴结CD_4~+ CD_(25)~+调节性T细胞数量明显下降(P<0.01),而溃克灵高、中剂量组、SASP组较模型组明显增高(P<0.01,P<0.05)。 3.结论 采用TNBS/乙醇溶液(100mg/kgTNBS+50%的乙醇0.25ml)灌肠法复制UC大鼠模型成功,完全符合实验要求。以健脾祛湿为主要功用的KKL对实验性UC大鼠治疗效果肯定,不论在一般状态、病理状态、抗炎、镇痛等方面均显示出中医药治疗溃疡性结肠炎具有较大优势,进而说明脾虚湿盛是UC发病的基本病机,其疗效的产生与该方能抑制迟发型变态反应、降低结肠黏膜NO含量、NOS活性、下调炎性细胞因子IL-8、下调细胞间粘附分子ICAM-1的表达、改善造模大鼠血液流变学及提高CD_4~+ CD_(25)~+调节性T细胞数量有关,明确了KKL治疗UC的部分作用机制,开拓了中医药治疗UC的新思路。


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