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谷胱甘肽S-转移酶P1调控LPS和TNF-α激活的胞内信号通路的研究

吴一凡  
【摘要】:谷胱甘肽S-转移酶P1(glutathione S-transferase P1,GSTP1)是哺乳动物体内一种重要的解毒酶,参与维持了机体内氧化还原状态的平衡。以往研究表明,GSTP1是一种肿瘤发生的标志性蛋白,在肿瘤细胞对抗癌药物耐药性的形成过程中发挥了重要作用。GSTP1还能通过与JNK结合而使其在静止细胞中仅具有本底低激酶催化活性。本课题对GSTP1在细菌脂多糖(LPS)诱发的炎症反应和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)激活的信号通路中的作用进行了研究。 首先,本研究发现GSTP1参与调控了由LPS引起的炎症反应。在小鼠巨噬细胞株RAW264.7中,LPS刺激能上调内源性GSTP1的mRNA水平和蛋白表达水平。在细胞内通过瞬时转染和稳定转染的手段过表达GSTP1,结果发现GSTP1呈剂量效应和时间效应依赖性地抑制了LPS激活的MAPKs,包括ERK、JNK和p38,及NF-κB信号通路。通过抑制上游的信号通路,过表达GSTP1抑制了肿瘤坏死因子-α和一氧化氮的合成和释放。结果表明GSTP1在LPS引起的炎症反应中具有负向调控的功能,通过下调相关的信号通路减少促炎因子的过量产生。 TNF-α是一种多效性的细胞因子,具有诱导细胞增殖、分化、凋亡和炎症等生物学效应。TNF-α主要由LPS刺激的单核/巨噬细胞产生,是最为重要的机体内源诱生性促炎因子,也是LPS引起的感染性疾病最直接和最关键的炎性介质。在第三章中,我们发现并报道了GSTP1在TNF-α激活的信号通路中的重要地位。1) 体内和体外的实验结果显示GSTP1蛋白能与TNF-α通路中的重要的接头分子TRAF2发生相互作用,TRAF2的TRAF结构域介导了两者的结合。2) 过表达GSTP1抑制了TRAF2激活的JNK和p38通路,而NF-κB信号通路不受影响。


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