非小细胞肺癌细胞中Nrf2的调控与生物学功能研究

【摘要】：非小细胞肺癌耐药性的产生与MKP-1和核内Nrf2的高累积密切相关,同时MKP-1与Nrf2都已被证实与细胞应激和肿瘤的发生相关,并且都与MAPK, JNK,GSK3β和PI3K等通路有直接或间接的相关性,这种种联系暗示着它们两者之间可能存在一定的相关性。而这种相关性很有可能是解决非小细胞肺癌细胞因Keap1突变而引起Nrf2非Keap1依赖性降解途径的关键所在。本研究发现：在非小细胞肺癌细胞中,MKP-1和JNK可能都与Nrf2相互作用,进而调控Nrf2信号通路,其中JNK可以通过调控MKP-1的表达进而调控Nrf2,而MKP-1也可以通过去磷酸化作用失活JNK。该发现对于非小细胞肺癌细胞中Nrf2的调控机制研究具有重要意义。此外,我们还进行了Nrf2生物学功能方面的研究,在Nrf2高表达的耐药细胞株和Nrf2低表达的敏感细胞株中,降低MKP-1的表达后,耐药细胞株对抗癌药物的敏感性显著升高,而敏感细胞株的敏感性变化不明显,进一步说明：Nrf2在MKP-1对肿瘤耐药性的影响中具有重要作用。