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《浙江大学》 2009年
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糖原合成酶激酶-3β结构与功能的动力学模拟研究

孙浩  
【摘要】:糖原合成酶激酶(GSK-3p)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,它广泛的分布在真核细胞中。在哺乳动物中,它主要有α和β两种同工型,分别由不同的基因编码。在生物体内,GSK-3p除了调节糖原合成酶(GS)的活性,还在多条信号通路中发挥作用,如Insulin/IGF 1信号通路,Wnt/Shaggy信号通路,NGF信号通路,Estradiol信号通路,Reelin信号通路等。GSK-3β在生物体内有40多种底物,这使得它成为治疗糖尿病、中风、早老性痴呆、躁郁症、精神分裂症、急性炎症、肿瘤等多种疾病的药物靶标。本文主要根据已有的实验结论,用动力学模拟的方法讨论了K85R突变对GSK-3β的影响,结构水在GSK-3β中的作用,Li+抑制GSK-3β的可能机理,以及结构金属离子Mg2+的功能。 1.对于GSK-3β,保守残基Lys85是至关重要的,它可以影响到GSK-3β的活性。本章用动力学模拟的方法,对Lys85的重要性进行了研究。结果发现,当Lys85突变为Arg时,Arg无法像Lys85那样与ATP形成两个保守氢键;Lys85与Glu97之间的盐桥被破坏;Phe93、Arg96和Glu211的构象发生了变化,这改变了GSK-3β底物结合口袋的构象,以至于抑制了GSK-3β的活性。MM-GBSA计算表明,突变K85R会降低GSK-ATP复合物的稳定性,这进一步支持了结构分析所得出的结论。本章从分子水平上解释了K85R突变使GSK-3β失活的原因,为更好的理解GSK-3β的生物作用提供了依据。 2.水分子在生物大分子体系中发挥着重要作用,它可以调节生物大分子体系的结构和生物功能。水分子的这种作用可以被用于药物设计中。以往的研究表明,天然底物和人工设计的抑制剂都可以通过水分子与它们的作用靶标形成稳定的相互作用,而且这种相互作用会因为水分子的存在而得到加强。对于GSK-3β而言,如果没有结构水,ATP嘌呤环的结合位置将发生偏移以填补结构水留下的空间;ATP结合口袋中的氢键网络将被破坏,保守残基Lys85与ATP的磷酸根侧链只能形成一个保守氢键,无法维持磷酸转移所需的线性关系;由于失去了氢键网络的稳定作用,Glu97和Lys85会向远离ATP的方向移动,并导致Arg96的侧链发生偏转,使Arg96无法保持与Arg180和Lys205之间正确的相对位置,最终影响GSK-3β与底物的结合。本章阐述了结构水的重要性,进一步表明在对生物大分子进行分子对接或分子动力学模拟时,对结晶水要谨慎处理。 3.Li+是GSK-3的一种抑制剂,它与Mg2+竞争,可以用于治疗躁郁症,但它的具体抑制机制尚不清楚。本章用动力学模拟的方法研究了Li+对GSK-3的影响,在Li+抑制机制方面作了初步的探讨。发现当MgⅠ被Li+取代时,磷酸转移所需的ATP与底物之间的线性关系将被破坏。底物结合口袋的构象也会发生改变,进而影响底物的结合。据此推断,Li+对GSK-3的抑制作用是其取代了MgⅠ的结果。本章从分子层面阐述了Li+抑制GSK-3β的过程,对更全面的理解Li+的治疗作用具有理论指导意义。 4.Mg2+是GSK-3β的保守金属离子,它在激酶催化磷酸转移过程中发挥着重要作用。本章用动力学模拟方法揭示了Mg2+对GSK-3β的影响。Mg2+可以起到稳定GSK-3β和ATP构象的作用。没有Mg2+时,GSK-3β的稳定性将显著降低,ATP的构象也将发生改变;MgⅠ在磷酸转移过程中发挥着重要作用,而MgⅡ也不是可有可无的;没有MgⅡ的协助,Lys183不足以保持ATP正确的构象;当两个Mg2+都不存在时,ATP将形成分子内氢键,并采取合拢的构象。本章阐述了Mg2+对GSK-3β的重要作用,为以后更深入的研究Mg2+在GSK-3β中的作用机理奠定了基础
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:Q55

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【参考文献】
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