收藏本站
《浙江大学》 2011年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

肿瘤干细胞标记物检测对Ⅰ期肺癌患者术后复发的预测价值及机制学研究

李锋  
【摘要】:在所有恶性肿瘤中,肺癌的高发病率及高死亡率已引起国际社会的广泛重视。在美国肺癌每年新发逾20万,在中国肺癌标化发病率和死亡率均居各种恶性肿瘤之首。对肺癌的治疗现在仍然是以手术、放疗、化疗为主的综合治疗,总体而言治疗效果较差。大约一半的肺癌病人在确诊时已进入晚期,平均中位生存期只有4个月。对于早期的非小细胞肺癌患者,手术可以明显提高其生存期限。但是,即使是预后最好的Ⅰ期肺癌患者,仍然有很高的复发危险。对于这一最有可能治愈的肺癌患者群体而言,仍然有较高的术后复发率是令人非常遗憾的。若能寻找到对此类患者术后复发的某些预测因素,从而对这类患者进行筛选,采取更有力的治疗并重点监控,便可及早发现其复发或延长其术后复发的时间,对延长此类患者的生命有重要意义。 肿瘤干细胞理论的提出让人们对肿瘤的发生机制有了新的认识,目前认为在全部肿瘤组织中,只有极小部分肿瘤起源细胞才具有形成肿瘤的能力。这些肿瘤起源细胞具有无限增殖、自我更新以及多向分化的能力,是肿瘤起源和形成的种子。研究肿瘤干细胞成为了解肿瘤发生、生长及转移的关键。而要研究某种类型的肿瘤干细胞,首先是需识别出这种肿瘤干细胞。目前对肿瘤干细胞的研究均使用干细胞标记物来帮助人们识别。CD133与ABCG2是广泛运用于各种肿瘤干细胞研究的表面分子标记物,如脑肿瘤干细胞、胰腺癌干细胞、结肠癌干细胞等。本研究即采用这两种标记物来研究Ⅰ期肺癌患者的手术切除组织。 在本研究的第一部分中,共入选145例Ⅰ期非小细胞肺癌患者。这些患者手术切除组织均经病理证实为肺癌,且综合患者情况认定为Ⅰ期患者,对这些患者进行跟踪随访,记录其术后复发的时间。同时对这类患者的手术切除样本进行CD133、ABCG2免疫组织化学染色,结合患者的临床资料进行分析。生存时间按月计算,以末次随访所获得的结尾时间为准。术后复发时间采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析,log-rank法计算不同组间的生存差异。用COX风险回归进行多因素生存分析。 分析该组患者的临床资料,结果发现该组患者的不同性别、发病年龄、吸烟史特点、肿瘤病理类型及分期等对患者术后复发没有明显影响。对这种患者切除组织中的GD133、ABCG2的表达情况进行分析,发现CD133有31.7%的样本中检测出阳性,ABCG2在37.9%的样本中检测出阳性。该两种标记物与患者的临床病理学特征无明显相关,而且这两种标记物的单独表达与患者的术后复发没有明显相关性,即不是对术后复发有影响的独立因素。但是如果以"CD133和ABCG2是否共同表达”为变量对患者进行重新分组,有33例患者为CD133和ABCG2共同阳性表达,其余112例患者为非共同表达,包括CD133+/ABCG2-(13例)、CD133-/ABCG2+(22例)、CD133-/ABCG2-(77例)。共同表达组在随访期内复发的有18人,未复发的有15人,非共同表达组112人中在随访期内复发的有38人,未复发的有74人。两组之间比较有显著统计学差异。并且共同表达组中,非小细胞肺癌患者平均复发时间(33月)比非共同表达组的非小细胞肺癌患者平均复发时间(51月)明显缩短,两组之间具有显著的统计学差异。对不同危险因素进行的COX分析发现CD133与ABCG2共同表达是对预后有影响的独立危险因素。CD133和ABCG2共同表达的Ⅰ期非小细胞肺癌患者术后复发的风险是非共同表达组患者的4.925倍。 这一部分的研究提示Ⅰ期非小细胞肺癌患者中CD133/ABCG2共同表达阳性这一群体有更短的复发时间。因此,如果能对所有Ⅰ期非小细胞肺癌患者的切除组织进行常规CD133、ABCG2表达的检测,及早发现这一群体并给予更多的关注,包括更积极的治疗及随访,对这一有更高复发危险的患者群体有较大的临床意义。 尽管第一部分的研究提示CD133+/ABCG2+的肺癌患者更易出现早期复发,但相关的病理机制尚不得而知。现有研究认为在肿瘤的侵袭转移中新生血管的形成扮演了重要角色,是肿瘤生长和转移的先决条件。肿瘤新生血管不仅提供了肿瘤生长所必需的营养,而且为转移提供了通路。动物实验显示新发生的肿瘤细胞呈线性生长,向组织浸润却很少转移。当肿瘤形成自身血管系统之后,生长开始接近指数性生长,并且癌细胞表现出明显的转移倾向,可进入血管或淋巴管,从而发生转移。尽管新生血管的形成机制较为复杂,尚未完全明晰,但是诸多的研究均观察到在肿瘤新生血管的形成中有大量促血管生成因子的释放,包括:血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等。 许多学者的研究均报道VEGF和PDGF在肿瘤的转移及患者预后方面有重要意义。并且观察到微血管密度(MVD)在肿瘤转移及预后中的重要意义。理论上认为肿瘤微血管密度表明单位肿瘤组织中新生血管形成数量的多少,直接提示肿瘤的生长速度以及发生转移的可能性。 本研究的第二部分继续以第一部分中145例Ⅰ期非小细胞肺癌患者的手术切除组织为研究对象,检测样本中VEGF与PDGF的表达差异,并通过CD34染色结果计数微血管密度。探讨不同组间的表达差异,并探讨影响患者预后的机制。 结果发现在145例患者的切除组织中的VEGF在65例标本中表达,表达的阳性率为44.8%,PDGF在58例标本中表达,表达的阳性率为40%。结合患者的临床资料进行考察发现VEGF以及PDGF的表达与不同的患者性别,吸烟史的特点,肿瘤病理类型,分期以及是否复发没有明显相关性。若以CD133、ABCG2是否共表达重新分组,分为共同表达组与非共同表达组,在共同表达组的33例患者中,VEGF表达阳性有21例,占63.6%,表达阴性有12例,占36.4%,在非共同表达组的112例患者中,VEGF表达阳性的44例,占39.3%,表达阴性的68例,占60.7%,VEGF表达在两组之间具有显著的统计学差异。PDGF的检查结果发现在共同表达组中表达阳性的19例,占57.6%,表达阴性的14例,占42.4%,在非共同表达组中,表达阳性的39例,占34.8%,表达阴性的73例,占65.2%。PDGF的表达在两组之间同样具有显著的统计学差异。MVD的检测结果发现在总共145例切除组织中MVD值为68.4·23.6。统计表明MVD与不同的患者性别,吸烟史的特点,肿瘤病理类型,分期以及是否复发没有明显相关性。但在CD133/ABCG2共同表达组的33例患者中,MVD值为85.4±31.7,在非共同表达组的112例患者中,MVD值为55.34±24.5。两组之间具有显著的统计学差异。 研究的第二部分是在第一部分结果的基础上从病理的角度探讨CD133/ABCG2共同表达组患者具有较短复发时间的原因,结果发现共同表达组具有更高的VEGF、PDGF及MVD检测值。这提示CD133/ABCG2共同表达组患者之所以较易复发,可能与此有关,并且从临床角度提示该组患者可能会受益于抗血管生成治疗。 通过本实验研究,我们得出了如下结论: 1、在本研究的145例Ⅰ期非小细胞肺癌患者的手术切除组织中CD133、ABCG2、VEGF、PDGF、CD34均有部分表达。 2、结合患者的临床资料,发现在这组患者中不同的患者性别,发病年龄,吸烟史特点,肿瘤病理类型,分期,CD133表达、ABCG2表达、VEGF表达、PDGF表达以及微血管密度等对术后复发均无明显提示意义。 3、以CD133和ABCG2是否共同表达对患者重新分组,发现CD133+/ABCG2+共同表达组患者的术后复发时间比非共同表达组明显缩短。多变量COX回归分析表明,CD133和ABCG2联合阳性表达是非小细胞肺癌患者术后复发的独立危险因素。 4、在CD133+/ABCG2+共同表达组中,检测出VEGF、PDGF、MVD表达均显著高于非共同表达组(non-CD133+/ABCG2+).这提示CD133/ABCG2共同表达组患者之所以较易复发,可能与高表达VEGF、PDGF、MVD有关。 5、本研究的临床意义在于若能对Ⅰ期非小细胞肺癌患者的切除组织进行常规CD133、ABCG2表达的检测,便能及早发现CD133+/ABCG2+这一患者群体,由于其有更短的复发时间,临床应当给予更多的关注。从病理角度也证实CD133+/ABCG2+组患者的肿瘤组织中具有更高的VEGF、PDGF及MVD检测值,从而提示该组患者可能会受益于抗血管生成治疗。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R734.2

知网文化
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前3条
1 王阁;索金友;邓婧;杨进;郑继军;王红中;胡庆;李增鹏;肖华亮;王东;;原发性肝癌不同病理组织类型中肝干细胞的起源分析[J];第三军医大学学报;2006年02期
2 沈洪兵,俞顺章;我国肺癌流行现状及其预防对策[J];中国肿瘤;2004年05期
3 黄盛东;刘晓红;白辰光;龚德军;袁扬;刘延玲;;A549肺癌细胞株中肿瘤干细胞与克隆形成的关系[J];中华实验外科杂志;2006年09期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 余力;丁彦青;肖莎;赖飞菊;卢贤;;结直肠癌CK7阳性表达的临床病理学意义[J];南方医科大学学报;2007年08期
2 盛世乐;鲍时华;黄钢;朱翠英;袁济民;;VEGF-TrFIA及其在结直肠癌中的应用[J];放射免疫学杂志;2006年05期
3 金阳;陶晓南;苏远;熊先智;白明;;非小细胞肺癌患者血清血管内皮生长因子水平的变化及与临床的关系[J];临床内科杂志;2006年09期
4 徐光辉;肿瘤血管形成与肝癌的复发转移[J];中国临床医学;2003年05期
5 高志芹,燕霞;肝细胞肝癌肿瘤血管生成及其临床病理意义[J];临床与实验病理学杂志;2003年04期
6 陈勇,陈建国,朱健,张永辉,沈洪兵,陈峰,徐耀初;1972~2001年启东市肺癌发病趋势的时间序列分析及预测模型探讨[J];南京医科大学学报(自然科学版);2005年07期
7 章晓鹏,肖志强,李萃,李建玲,余艳辉,欧阳咏梅,冯雪萍,张鹏飞,陈主初;应用磷酸化蛋白质组学方法初步研究喉癌相关基因LCRG1的功能[J];生物化学与生物物理进展;2005年06期
8 于德新;CT评价肿瘤血管形成及血管生长因子表达的价值[J];实用放射学杂志;2003年09期
9 于德新,王滨,周茂义,孙西河,李丽新;肝细胞癌螺旋CT增强表现特征与微血管形成的关系研究[J];实用放射学杂志;2004年05期
10 廖晓锋,易继林,杨志芳,李兴睿;肝细胞癌化疗栓塞后肿瘤微血管密度的变化[J];华中科技大学学报(医学版);2002年05期
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 宋永平;慢性粒细胞性白血病患者骨髓源肿瘤干细胞生物学特性的研究[D];浙江大学;2005年
2 张倜;利用血管内皮异质性预测和干预肝癌转移复发的研究[D];复旦大学;2005年
3 达明绪;胃癌COX-2表达的意义及其选择性抑制剂抗胃癌作用机制的实验研究[D];四川大学;2005年
4 骆益宙;骨髓来源内皮前体细胞与肿瘤新生血管的关系[D];第二军医大学;2005年
5 龚伟;DDH_2在非小细胞肺癌中的表达及其反义寡核苷酸对A549细胞影响的研究[D];中南大学;2006年
6 潘奇;肝癌转移相关转录因子的研究及其意义[D];复旦大学;2006年
7 王熙才;以VEGFR-2为靶点的口服DNA疫苗抗小鼠Lewis肺癌生长和转移的实验研究[D];昆明医学院;2007年
8 曹洋;健脾清肺化痰祛瘀法治疗晚期非小细胞肺癌的作用机理研究[D];广州中医药大学;2007年
9 蒋东华;肺癌、乳腺癌易感性的分子流行病学研究[D];中国医科大学;2007年
10 张巨波;干扰素Tα对肝癌复发再治疗疗效及相关机理的实验研究[D];复旦大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李功杰;原发性肝癌肿瘤微血管形态特征与其生物学特性关系的研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2002年
2 吴立生;VEGF、NOS2和NOS3在骨巨细胞瘤组织中的表达及其与肿瘤血管形成的关系[D];青岛大学;2002年
3 王志斌;肾母细胞瘤血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9和CD_(34)的检测及意义[D];郑州大学;2002年
4 邹卫龙;肝癌诱导新生血管生成敏感因子临床研究[D];安徽医科大学;2002年
5 李佩瑞;奥曲肽经肝动脉与门静脉灌注抑制肝移植瘤血管生成及其机制研究[D];重庆医科大学;2004年
6 荚卫东;奥曲肽抑制肝癌肿瘤血管生成和肝癌切除术后复发转移的实验研究[D];安徽医科大学;2003年
7 谢玉茹;胆管细胞癌与肝细胞癌的MR诊断价值[D];第一军医大学;2004年
8 黄宝贤;VEGF及其受体FLT-1、FLK-1/KDR在非小细胞肺癌中的表达及临床研究[D];浙江大学;2005年
9 向敏峰;非小细胞肺癌survivin蛋白与p63蛋白的表达及其相关性[D];广西医科大学;2005年
10 马金良;槐耳清膏体外抑制血管生成及其机制的初步研究[D];安徽医科大学;2005年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前5条
1 姚树祥!661400个旧,乔友林;肺癌流行病学研究进展[J];中国肺癌杂志;1998年01期
2 姚树祥,张颖,倪宗瓒,姜勇,巫秀美,乔友林,朱彩蓉;云锡矿工肺癌危险因素的队列研究[J];现代预防医学;2000年01期
3 李玲,王启俊,饶克勤;北京市肺癌危险因素的病例对照研究[J];中国肿瘤;2000年02期
4 杜应秀,JosephM.Wu;好的流行病学实践和肺癌病因探讨[J];中华流行病学杂志;1997年06期
5 俞敏,饶克勤,陈育德;京、津、沪、渝四城市肺癌危险因素病例对照研究[J];中华预防医学杂志;2000年04期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 宁武;;肿瘤干细胞的潜在作用[J];国际药学研究杂志;2008年02期
2 王小利;任军;;肿瘤干细胞与肿瘤治疗的新靶点[J];药物与人;2008年04期
3 ;仁济医院首次成功分离卵巢癌干细胞[J];上海交通大学学报(医学版);2008年08期
4 彭力,姚开泰;肿瘤干细胞研究进展[J];国际肿瘤学杂志;1986年05期
5 彭力;姚开泰;;抗癌药物杀伤瘤细胞群体和干细胞的研究(摘要)[J];肿瘤学杂志;1987年S1期
6 冯波,刘炳亚,陆爱国,郑民华;肿瘤干细胞与实体肿瘤[J];世界华人消化杂志;2004年04期
7 彭广新;李大鹏;;肿瘤干细胞与恶性肿瘤的靶向治疗[J];中国肿瘤临床;2006年07期
8 刘虹麟;娄晋宁;;肿瘤干细胞生物学特性的研究进展[J];医学研究杂志;2009年06期
9 孙建聪;连其周;夏建川;;肿瘤干细胞研究进展[J];中华肿瘤防治杂志;2009年24期
10 崔永;;肺癌干细胞学说的证据和假设[J];中国肿瘤;2010年11期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 李锋;应可净;;肿瘤干细胞标记物检测对Ⅰ期肺癌患者术后复发的预测价值及机制学的研究[A];2011年第三十三届浙江省呼吸系病学术年会暨呼吸疾病诊治新进展学习班论文汇编[C];2011年
2 周俊琴;王东;;106例肺癌患者舌象的色度特征[A];全国第十一次中医诊断学术年会论文集[C];2010年
3 金润铭;;肿瘤干细胞及其生物学特点[A];基因开启未来:新时代的遗传学与科技进步——湖北省遗传学会第八次代表大会暨学术讨论会论文摘要汇编[C];2009年
4 魏湲颜;江建海;;N-糖链在肿瘤干细胞中的功能和调控[A];“细胞活动 生命活力”——中国细胞生物学学会全体会员代表大会暨第十二次学术大会论文摘要集[C];2011年
5 张宏权;;肿瘤干细胞与肿瘤的侵袭与转移[A];第九届全国肿瘤转移学术大会暨2011年黑龙江省医学会肿瘤学年会报告集[C];2011年
6 曲学彬;李晶;赵春华;;慢性粒细胞白血病肿瘤干细胞的免疫调节功能[A];第13届全国实验血液学会议论文摘要[C];2011年
7 闵凌峰;陈琼;;应用蛋白质组学技术筛选继续吸烟导致肺癌患者进展的分子机制[A];中华医学会肿瘤学分会第七届全国中青年肿瘤学术会议——中华医学会肿瘤学分会“中华肿瘤 明日之星”大型评选活动暨中青年委员全国遴选论文汇编[C];2011年
8 全军民;汪静;卢菲;任骐;叶涛;张慧;;肿瘤干细胞特异性靶标的发现及小分子抑制剂的研究[A];中国化学会第28届学术年会第3分会场摘要集[C];2012年
9 周岚;黄云超;王竹;叶联华;候文俊;王昆;;宣威地区肺癌患者血清和肺组织硒水平研究(英文)[A];生命发展机遇——窗口期营养——达能营养中心第十二届学术年会会议论文集[C];2009年
10 李慧;李云霞;;中期因子在肺癌患者血清中的表达及其临床意义[A];2011年中华名中医论坛暨发挥中西医优势防治肿瘤高峰论坛论文集[C];2011年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 记者 杨帆 实习生 杨周;“肿瘤干细胞研究”在渝实施[N];重庆日报;2009年
2 内蒙古赤峰学院附属医院胸外科主任医师 苏志勇;对肺癌患者 请您手下留情[N];健康报;2011年
3 何雷;“973”计划肿瘤干细胞项目启动[N];健康报;2009年
4 YMG记者 夏丹 通讯员 周志强;肺癌患者居恶性肿瘤申报首位[N];烟台日报;2010年
5 衣晓峰 蓝建中;三氧化二砷可击杀肿瘤干细胞[N];医药经济报;2010年
6 记者 衣晓峰 靳万庆;三氧化二砷可击杀肿瘤干细胞[N];中国中医药报;2010年
7 吕斌;湖南湘雅医院发现肿瘤干细胞[N];医药导报(中药报);2004年
8 衣晓峰;三氧化二砷可杀伤肿瘤干细胞[N];中国医药报;2010年
9 香港麦迪信医学出版有限公司供稿;肿瘤干细胞将成治癌新靶点[N];医药经济报;2003年
10 上海交通大学附属仁济医院副院长 陈芳源;克制肿瘤干细胞 血液肿瘤治疗新机制[N];健康报;2010年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李锋;肿瘤干细胞标记物检测对Ⅰ期肺癌患者术后复发的预测价值及机制学研究[D];浙江大学;2011年
2 谢国柱;通过对肿瘤细胞致瘤潜能及上皮—间充质转化的研究探讨肿瘤干细胞假说的本质[D];南方医科大学;2012年
3 马波;人视网膜母细胞瘤肿瘤干细胞的分离鉴定及相关表面标志的初步研究[D];复旦大学;2011年
4 刘虹麟;肿瘤干细胞向不同肿瘤细胞分化的实验研究[D];中国协和医科大学;2009年
5 邹游;周期诱导联合化疗后耐药肿瘤细胞亚群与肿瘤干细胞相关性的研究[D];华中科技大学;2011年
6 吴国民;口腔鳞状细胞癌肿瘤干细胞的分选和鉴定[D];吉林大学;2011年
7 黄名威;乳腺癌MCF7细胞株中肿瘤干细胞的增殖及相关蛋白研究[D];广西医科大学;2010年
8 贾勇圣;Oct4对肿瘤干细胞成瘤能力和多向分化潜能的影响[D];北京协和医学院;2011年
9 宫安静;肿瘤干细胞致敏的树突状细胞对脑胶质瘤免疫作用研究[D];山东大学;2011年
10 葛彦;干细胞样脑胶质瘤细胞株的建立及CD40信号对肿瘤干细胞生物学行为的作用机制[D];苏州大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 保秋萍;多发性骨髓瘤U266细胞株中肿瘤干细胞的分离及生物学特性的初步研究[D];昆明医学院;2011年
2 陈坤;人喉癌细胞系Hep-2中的肿瘤干细胞与放疗抵抗关系的初步研究[D];河北医科大学;2010年
3 焦洁;人卵巢癌CD24-表型细胞的干细胞特征及上皮-间质转变的体外研究[D];浙江大学;2011年
4 孙晓彤;胃癌中肿瘤干细胞标志物的初步鉴定、表达及其临床病理学意义[D];兰州大学;2010年
5 黄稳定;肿瘤干细胞标志物CD133及胚胎干细胞Oct4在肺癌脊柱转移肿瘤组织中的表达及意义[D];第二军医大学;2010年
6 陈炬莹;乳腺癌细胞系中肿瘤干细胞相关亚群的初步研究[D];福建医科大学;2010年
7 王建鹏;Notch-1基因下调诱导GBM肿瘤干细胞肿瘤细胞凋亡的试验研究[D];青岛大学;2010年
8 安勇;体外吉西他滨筛选富集人胰腺癌细胞株SW1990肿瘤干细胞的研究[D];南京医科大学;2010年
9 王蒙;原发性乳腺癌患者循环肿瘤细胞及肿瘤干细胞的检测及临床意义[D];河北医科大学;2011年
10 尹航;人卵巢癌细胞系OVCAR3的肿瘤干细胞的分离培养和鉴定[D];中国医科大学;2008年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026