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《浙江大学》 2011年
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炎症相关因子TLR4及其下游STAT3信号通路干预在多发性骨髓瘤中的作用及意义研究

包悍英  
【摘要】:目的 多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种起源于B细胞系并能够产生单克隆免疫球蛋白的恶性血液系统疾病。MM患者往往对常规化疗产生抗药性,这是目前MM治疗的主要挑战之一。目前的研究认为MM患者对细菌、真菌及病毒极其易感,认为反复不愈的感染可能是MM发病及进展的原因之一,被炎性因子LPS(模仿细菌感染)活化的TLR4信号有利于骨髓瘤细胞逃避免疫监视的微环境,保护化疗药物诱导的凋亡,这项报道为MM的研究提出了一个新的视点,首次提出炎症与MM发生发展的可能联系。而LPS也能通过产生诱导炎症,促进肿瘤发展的重要介质IL-1β和IL-6而激活信号转导及转录激活因子STAT3。IL-6是MM发生和进展最重要的细胞因子,IL-6可通过与其受体sIL-6R结合,通过激活JAK(Janus kinase)通路,并进一步激活其下游的STAT3通路,影响各种抑制凋亡,促使增殖,促使血管新生,以及免疫调节基因等从而促使肿瘤细胞生长,抑制肿瘤细胞凋亡,促使肿瘤转移或免疫逃逸最终促使肿瘤发生和发展。而且有研究表明刺激TLR4和TLR9可以直接激活STAT3。这些研究为TLR4作为感染的触发因子,为何可促进肿瘤的生长提供了潜在机制。同时有研究报道MM骨髓微环境是缺氧的,缺氧的骨髓微环境可诱导缺氧诱导因子(HIF)-1α在MM细胞表达,并发现HIF-1α促使MM细胞VEGF表达,诱导血管新生,促进肿瘤生长。因此TLR4, STAT3和HIF-1α信号有可能成为肿瘤治疗的靶向,研究干预这些信号对骨髓瘤生长的影响将为骨髓瘤的治疗提供实验基础。 方法 1. RT-PCR检测各骨髓瘤细胞株MM.1S、MM.1R、U266和ARP-1细胞TLRs mRNA表达及原代CDl38+骨髓瘤细胞TLR4 mRNA表达,采用流式细胞仪进一步证实细胞TLR4蛋白表达,](?)eal-time PCR及流式细胞仪的方法检测了骨髓瘤细胞表面免疫调节分子B7-H1、B7-H2、CD40、VEGF和TGF-β的表达及LPS对这些表面免疫调节因子的影响。 2.H3及流式细胞仪检测TLR4受体活化前后细胞增殖、凋亡及细胞周期变化和T细胞增殖影响。 3. Western blot检测TLR4受体活化前后MAPK信号家族因子ERK、JNK和p38磷酸化及核转录因子NF-κB蛋白表达检测。 4. ELISA方法进一步检测了免疫相关细胞因子IL-18、IL-6和IL-12在TLR4介导的MM细胞免疫逃逸中的作用。 5. MSD (Meso Scale Discovery)和western blot检测系列细胞因子刺激骨髓瘤细胞后p-STAT3, STAT3, p-STAT5, STAT5的表达和缺氧诱导后骨髓瘤细胞缺氧诱导因子HIF1α和HIF1β的表达。 6.MSD和westernblot检测WP1066对MM细胞STAT3, STAT5激活和表达以及HIF1α和HIF1β表达的影响。 7.MTS检测WP1066对骨髓瘤细胞的增殖抑制作用。 8.流式细胞仪检测WP1066对骨髓瘤细胞的诱导凋亡作用以及western blot及MSD检测凋亡相关基因表达变化。 结果 1. RT-PCR结果表明骨髓瘤细胞表达TLRs mRNA包括TLR 1-2,4-7和9,本课题重点研究TLR4,细胞株株MM.1S、MM.1R和ARP-1细胞表达TLR4,而U266细胞表达不明显,同时,用PE染色的TLR 4流式抗体检测了各细胞TLR4的表达情况,根据TLR 4峰的右移程度来判断表达的高低,TLR4峰右移越明显,则表明蛋白表达越高。结果发现MM.1S. MM.1R和ARP-1细胞明显表达TLR4,而U266细胞表达不明显。这个流式结果从蛋白角度表明TLR 4表达在细胞表面,而且我们还证实TLR4蛋白同时在原代骨髓瘤细胞表达。 2.TLR4的配体LPS (0、1、2、4μg/ml)刺激MM细胞后48h后,TLR4阳性表达的MM细胞株MM.1S、MM.1R和ARP-1细胞出现明显增殖,而TLR4表达阴性的MM细胞株U266增殖不明显。我们先用LPS(2μg/ml)刺激4 h,再加入阿霉素0.4μg/ml刺激24 h,最后AnnexinV /P I双染色流式检测,结果发现MM.1S和ARP-1对阿霉素诱导的凋亡有明显的抵抗作用,MM.1S细胞经LPS刺激后,阿霉素诱导的凋亡率从(79.01±15)%降至(38.73±8.5)%(P0.01),而U266细胞LPS刺激后凋亡率无明显降低[(42.35±7.3)%vs(43.18±6.8)%, P0.05],L PS不能保护阿霉素对U 266的诱导凋亡作用。而且LPS诱导细胞周期改变,LPS (2μg/ml)处理细胞12、24和48小时后,细胞G0/G1期细胞明显减少,S期细胞明显增多。 3.TLR4的配体LPS诱导MM细胞株MM.1S和ARP-1细胞MAPK信号家族因子ERK、JNK和p38磷酸化,并增加核转录因子NF-κB蛋白表达增加,呈时间依赖,我们使用LPS作用细胞20、60和180min,结果发现LPS作用细胞20min即出现ERK和JNK磷酸化,而p38磷酸化在LPS作用细胞60min后明显,而且我们使用ERK1/2抑制剂U0126(25μM),JNK抑制剂SP600125(50μM)和p38抑制剂SB20358 (50μM)作用MM.1S细胞1小时后,LPS作用细胞48小时检测细胞增殖,我们发现LPS促进细胞增殖作用依赖MAPK信号通路。 4.使用real-time PCR方法检测了LPS对MM细胞株MM.1S细胞免疫调节分子B7-H1、B7-H2、CD40、VEGF和TGF-β的表达,结果发现LPS明显增加B7-H1和B7-H2的表达,少量增加CD40表达,TLR4活化的骨髓瘤细胞抑制健康供者外周血T细胞增殖。 5.TLR4的配体LPS (2μg/ml)作用MM细胞株MM.1R、MM.1S、ARP-1和U266细胞48小时,ELISA检测细胞上清IL-6、IL-12和IL-18分泌,结果发现LPS促进MM.1R、MM.1S和ARP-1细胞IL-18分泌,促进ARP-1细胞IL-6分泌,而对IL-12分泌无明显影响。而且我们进一步证实LPS对IL-18分泌的影响通过TLR4和MAPK途径。 6.研究发现在骨髓瘤细胞株MM.1S、ARP-1和U266细胞,U266细胞STAT3持续激活,而MM.1S和ARP-1在自然情况下无STAT3激活。我们选择MM.1S和ARP-1细胞株,应用一整套细胞因子和生长因子,包括EGF 50ng/ml、bFGF 20ng/ml、G-CSF 20ng/ml、Erythropoirtin 10 IU/ml, IFNa-2a 50000IU/ml, IFNβ20ng/ml, IFNγ20ng/ml, IL-220ng/ml、IL-420ng/ml、IL-650ng/ml、IL-720ng/ml、IL-8 20ng/ml、IL-10 50ng/ml、IL-12 20ng/ml、IL-15 20ng/ml、IL-16 20ng/ml、IL-20 20ng/ml和IL-22 20ng/ml分别在细胞血清饥饿状态刺激30分钟,结果发现细胞因子IL-6、IFNα和IFNβ促使骨髓瘤细胞STAT3和STAT5磷酸化,而且我们还比较了血清饥饿状态和10%血清浓度下细胞对细胞因子的反应,结果发现无论在血清饥饿或血清培养状态,细胞因子IL-6、IFNα和IFNβ都能刺激STAT3和STAT5磷酸化。 7.我们检测了新颖的JAK/STAT3抑制剂WP1066对骨髓瘤细胞株MM.1S、ARP-1和U266的增殖抑制作用。使用WP1066浓度0.5-10μM,作用细胞24、48和72小时,MTS检测增殖抑制作用。结果发现细胞株ARP-1的IC50是24小时为3.25μM;48小时为2.74μM,72小时为1.67μM,细胞株MM.1S的IC50是24小时为3.77μM,48小时为3.20μM,72小时为2.32μM,细胞株U266的IC50是24小时为8.81μM,48小时为4.61gM,72小时为2.15μM。同时我们也检测了WP1066对骨髓瘤原代CD138+细胞的增殖抑制作用,CDl38-细胞作为对照,WP1066对骨髓瘤原代CD138+细胞有明显增殖抑制作用,24小时IC50为5.674μM,而CD138-细胞的24小时IC50大于10μM。 8. JAK/STAT3抑制剂WPl066诱导骨髓瘤细胞凋亡,凋亡相关基因caspase3和PARP裂解。我们使用WPl0661、2和5μM作用骨髓瘤细胞株MM.1S、ARP-1和U266细胞24小时,AnnexinⅤ/PI检测细胞凋亡,并使用MSD和western blot检测裂解的caspase3和PARP,结果发现WPl066诱导细胞凋亡呈浓度依赖,而且在细胞凋亡过程中,凋亡相关基因caspase3和PARP发生裂解。 9. JAK/STAT3抑制剂AG490、CABE和WPl066抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化,呈浓度和时间依赖。我们使用AG490浓度50、100和300μM, CABE浓度50和100μM和WPl066浓度2.5、5和10μM作用MM细胞株MM.1S和ARP-1细胞5小时,IL-6作用细胞30分钟,MSD和western blot检测磷酸化的STAT3蛋白,结果发现AG490、CABE和WPl066抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化,呈浓度依赖,其明显作用浓度分别AG490为300μM, CABE为100μM和WP1066 5-10μM,而且我们还研究了药物作用的时间梯度,我们分别使用300μM AG490, 100μM CABE和5μM WP1066作用细胞1、4和6小时,检测磷酸化的STAT3蛋白,我们发现药物对STAT3蛋白磷酸化的抑制作用同样呈时间依赖,最大作用时间为6小时。 10. JAK/STAT3抑制剂AG490、CABE和WPl066抑制IFNα诱导的STAT3磷酸化。我们使用AG490和CABE浓度50、100和300μM, WP1066浓度2.5、5和10μM作用MM细胞株ARP-1和U266细胞5小时,IFNa作用30分钟,结果显示AG490.CABE和WP1066抑制ARP-1和U266细胞IFNα诱导的STAT3磷酸化,对ARP-1的抑制作用优于U266。 11. JAK/STAT3抑制剂WP1066下调缺氧诱导的可溶性蛋白裂解液HIF-1α和HIF-1β表达,而这些蛋白在蛋白裂解液高速离心后留下的不可溶沉淀有升高趋势。我们的MSD研究显示骨髓瘤细胞株MM.1S、ARP-1和U266细胞在正常氧浓度下仅有低表达HIF-1α,而HIF-1β持续表达。我们放置细胞在缺氧培养箱(氧浓度l%,二氧化碳浓度5%)4、8、16和24小时后MSD检测HIF-1α表达,我们发现HIF-1α表达在8小时表达最高,而后逐渐下降。因此我们使用WP1066浓度2.5、5和10μM在缺氧培养箱作用8小时检测HIF-1α和HIF-1β,我们发现WP1066下调缺氧诱导的可溶性蛋白裂解液HIF-1α和HIF-1β表达,而这些蛋白在蛋白裂解液高速离心后留下的不可溶沉淀有升高趋势。 12. JAK/STAT3抑制剂WP1066下调可溶性蛋白裂解液STAT3和STATS表达,STAT3和STAT5表达在蛋白裂解液高速离心后留下的不可溶沉淀中升高。我们使用WP1066浓度2.5、5和10μM作用MM细胞株MM.1S、ARP-1和U266细胞24小时,IL-6作用30分钟,分别检测可溶性蛋白裂解液和不可溶沉淀中pSTAT3和STAT3表达,我们发现WP1066抑制pSTAT3表达,可溶性裂解液和不可溶沉淀获得一致结果,而WP1066抑制可溶性蛋白裂解液STAT3表达,而同时STAT3在不可溶沉淀中表达增高。因此我们继续检测了时间梯度,我们选择WP1066浓度5μM作用ARP-1和U266细胞4、8、12和24小时,检测STAT3、STATS和JAK2表达,结果发现在药物作用12小时后STAT3和STAT5下调,而JAK2下调略弱于STAT3和STAT5。 小结 1.骨髓瘤细胞表达TLRs mRNA, MM.1S、MM.1R和ARP-1细胞明显表达TLR4,而U266细胞表达不明显。TLR4表达在细胞表面,而且在原代骨髓瘤细胞表达。 2.LPS促使TLR4阳性表达的MM细胞株细胞出现明显增殖,保护阿霉素诱导的凋亡,诱导细胞G0/G1期细胞明显减少,S期细胞明显增多。 3.LPS促进细胞增殖和IL-18作用依赖MAPK信号通路。LPS明显增加B7-H1和B7-H2的表达,少量增加CD40表达,TLR4活化的骨髓瘤细胞抑制健康供者外周血T细胞增殖。 4.无论在血清饥饿或血清培养状态,细胞因子IL-6、IFNα和IFNβ都能刺激STAT3和STAT3磷酸化。 5. JAK/STAT3抑制剂WP1066对骨髓瘤细胞株MM.1S、ARP-1和U266和原代CD138+细胞均有增殖抑制作用。WP1066诱导细胞凋亡呈浓度依赖,而且在细胞凋亡过程中,凋亡相关基因caspase3和PARP发生裂解。 6. JAK/STAT3抑制剂AG490、CABE和WP1066抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化,呈浓度和时间依赖JAK/STAT3抑制剂AG490、CABE和WP1066抑制IFNα诱导的STAT3磷酸化。 7. JAK/STAT3抑制剂WP1066下调缺氧诱导的可溶性蛋白裂解液HIF-1αHIF-1β和STAT3、STAT5表达,而在不可溶沉淀有升高趋势。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R733.3

【参考文献】
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10 丁行成;基因沉默SOCS1增强T细胞对骨髓瘤细胞杀伤效应的研究[D];昆明医科大学;2012年
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