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肉桂酰胺类化合物库的制备及海洋大环内酯Iriomoteolide-1a立体异构体的全合成

刘元鑫  
【摘要】:探索碳—碳成键反应和构筑分子骨架的策略是有机合成化学的一个主要研究领域,它对快速、高效地合成复杂天然产物分子或制备生物活性化合物库起着至关重要的作用。本论文工作包括两个部分,一部分是水相“一锅法’'Wittig反应用于合成肉桂酰胺类化合物库;而另一重点部分是开展海洋大环内酯Iriomoteolide-1a多个立体异构体的全合成。 第一章首先简要介绍了与Iriomoteolides同生源的海洋大环内酯Amphidinolides的分子结构特征及本课题组完成Amphidinolide T2、X、及Y全合成研究取得的一些成果。然后介绍了海洋大环内酯Iriomoteolide-1a、-1b、-1c、及-3a的结构,并着重阐述了国内外多个研究小组关于Iriomoteolide-1a的全合成研究进展、以及Iriomoteolide-1a分子结构推断的错误。提出了本论文开展Iriomoteolide-1a全合成研究的思路,既建立一种具可塑性的“四模块”合成法,利用烯烃关环复分解(RCM)反应来构筑20元大环,并通过合成多个Iriomoteolide-1a立体异构体来探索天然产物的正确分子结构。 作为初始阶段的工作,第二章简略介绍了含有肉桂酰胺结构单元的生物活性天然产物,并着重详述了α-溴代乙酰胺参与的水相“一锅法’'Wittig反应、反应条件的优化、以及底物的适用范围等实验结果,并制备了含近70个肉桂酰胺的化合物库。 第三章简述了烯烃关环复分解反应,包括常用催化剂及其在天然产物全合成中的应用实例。文献报道的syn-和anti-选择Abiko-Masamune不对称Aldol反应用来制备含(18S19R)构型的C17-C23烷基碘片段、以及三个C1-C6α,β-不饱和酸立体异构体,分别含(2E,4R,5S)、(2E,4S,5R)、及(2E,4S,5S)绝对构型。后者的三取代双键构型是通过Me2CuLi对丙炔酸酯的Michael加成反应加以控制。详细记述了以“四模块”合成法,即按烷基硼的Suzuki-Miyaura反应、铟参与的醛烯丙基化反应、及关环复分解反应的顺序分别全合成得到三个(2E,4R,5S,18S,19R)-、(2E,4S,5R,18S,19R)-、及(2E,4S,5S,18S,19R)-Iriomoteolide-1a立体异构体和(2E,4S,5R,18S,19R)-Iriomoteolide-1b。 第四章详细记述了以同样的“四模块”合成法完成含(18R,19S)构型三个Iriomoteolide-1a立体异构体的全合成,分别具有(2E,4R,5S,18R,9S)、(2E,4S,5S,18R,19S)、及(2Z,4R,5S,18R,19S)绝对构型。其中C17-C23烷基碘片段的制备利用了Sharpless不对称环氧化及经Me2CuLi环氧开环反应相结合的策略用于构筑其anti-aldol结构单元。尽管本论文工作全合成得到的所有立体异构体同天然产物Iriomoteolide-1a/1b的结构不符,但收集到的结构信息对后续研究具有参考价值。 论文的最后部分列出了主要的实验步骤、化合物的结构表征数据、参考文献、1H和13C核磁共振谱图等。


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