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中药四类成分质谱裂解规律及芪参益气方药代动力学研究

史培颖  
【摘要】:中药化学成分是中药发挥药效作用的物质基础,对中药化学成分进行液质联用定性分析,有利于阐明中药药效物质基础及中药作用机制;但目前没有通用性好的液质联用质谱数据库,难以使用数据库推测化合物的结构;因此,有必要研究各类天然产物的质谱裂解规律,为中药化学成分的鉴定积累资料和提供借鉴。中药药代动力学研究主要揭示中药药效成分在体内的动态变化规律,其对阐明中药组方原理、作用机制及指导临床合理用药具有重要意义;然而,中药化学组成十分复杂,如何选择中药的代表性指标成分开展药代动力学研究是目前研究的难点之一。 鉴于此,本文采用液质联用技术定性分析了中药材中的黄酮类、酚酸类、倍半萜内酯类及木脂素类化合物,推导了这4类化合物的质谱裂解规律,为中药化学成分定性分析积累资料;并以芪参益气方为载体,采用液质联用技术开展中药化学成分定性分析及药代动力学研究,为中药现代化研究探索可行的方法和技术。 本文主要内容及学术贡献如下: 1运用多级质谱技术分析了枳壳和枳实中黄酮-O-二糖苷类化合物,推导了其质谱裂解规律,对其主要成分柚皮苷二级质谱中[M-H-120]-特征碎片进行了新的归属,并使用高分辨质谱对其结构进行确证:文献报道120 Da的中性丢失来自于糖链,而本研究结果证明主要是黄酮苷元的RDA裂解导致了该碎片的生成。 2运用多级质谱技术分析了五味子中具有当归酰、顺芷酰和苯甲酰取代基的二苯环辛二烯型木脂素类化合物,推导了其质谱裂解规律,共鉴定或推测了25个二苯环辛二烯型木脂素的结构,其中包括7对同分异构体,且有一个成分在五味子中是首次发现。 3采用HPLC-ESI-TOF-MS和HPLC-ESI-IT-MS分析了苦碟子中的倍半萜内酯、酚酸及黄酮三类化合物,推导了其质谱裂解规律,共鉴定了6个倍半萜内酯类、6个酚酸类和7个黄酮类化合物。其中2个氨基酸-倍半萜内酯类化合物:11,13-dihydro-13-prolyl-ixerin Z和11,13-dihydro-13-prolyl-ixerin Z1在天然产物中是首次发现;另有4个酚酸类化合物在苦碟子中是首次报道。 4采用LC-TOF-MS研究芪参益气方中化合物的精确分子质量信息,据此推测化合物的元素组成;采用LC-IT-MS研究化合物的多级质谱碎片信息,以前期研究的黄酮、酚酸等类化合物质谱裂解规律为参考,进一步推断芪参益气方中化合物的结构,从而鉴定该复方中的非挥发性成分;采用GC-MS结合NIST质谱数据库鉴定芪参益气方中的挥发性成分。采用上述方法,鉴定了芪参益气方中58个化学成分,基本阐明了该方的化学物质基础。 5提出选取方剂中各味药入血的主要药效成分作为代表性指标成分,开展方剂的药代动力学研究,为方剂的现代化研究提供了思路。据此,开展了芪参益气方的药代动力学研究:(1)通过in silico预测芪参益气方化学成分的口服吸收特性,为体内吸收成分的鉴定以及代谢产物来源的寻找提供参考;(2)使用HPLC-ESI-TOF-MS、HPLC-ESI-IT-MS和GC-MS研究了体内的入血成分及其代谢产物,利用相关文献数据和质谱鉴定结果对代谢途径进行了描绘;(3)以入血的主要药效成分黄芪甲苷、丹参素、人参皂苷Rg1和Rbl作为该方剂的代表性指标成分,采用HPLC-ESI-TQ-MS对其药动学行为和组织分布进行了研究;(4)采用GC-MS初步探讨了“使药”降香中挥发油在大鼠体内的分布情况。该研究基本揭示了大鼠灌服芪参益气方后,方剂中4种药效成分的体内过程。


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