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《浙江大学》 2012年
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荧光原位杂交法检测TERC基因在宫颈癌筛查中的应用

逦滢  
【摘要】:宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一,严重危害女性健康。业已公认高危人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus, HR-HPV)的持续感染是宫颈癌发生的必要条件。但从HR-HPV感染妇女诱发宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)发展为浸润性宫颈癌(invasive cervical cancer, ICC)约需5-20年时间,这为通过筛查发现并治疗癌前病变以降低宫颈癌的发病率和死.亡率赢得了时间。 细胞学检查因其快速、价廉,是目前最常用的方法,在宫颈筛查中仍起着重要作用,并被许多国家作为常规筛查项目。但细胞学检查并不十分可靠,具有较高的假阴性,通常需要重复检查才能获得满意的敏感度,且巴氏涂片在腺癌检测中的敏感度比鳞癌更低。虽然薄层液基细胞学(ThinPrep liquid-based cytology test,TCT)等新技术的出现改善了细胞学的制片问题,但并没有彻底改变其敏感度低的现状,这也制约着细胞学筛查的发展。 HPV检测是宫颈癌筛查的另一项重要方法。在欧洲国家,HPV检测正在取代细胞学检查,成为宫颈病变初筛的首选。HPV检测具有很高的敏感性,在大样本筛查中可浓缩高风险人群,比细胞学筛查更为有效。但HPV的感染非常普遍,据统计,性活跃妇女终生累积感染率可高达80%。这种感染通常是一过性的,可通过自身免疫系统及时清除,并不导致高度CIN及宫颈癌的发生。因而,HPV检测通常具有较高的假阳性,尤其在年轻女性中其特异性更低。 故从宫颈癌筛查及早期诊断的角度出发,有必要寻找新的手段来替代或协助常规筛查方法进行综合判断,使宫颈癌的筛查更加准确、可靠、富有预见性。许多针对宫颈癌的研究表明,宫颈上皮细胞由高度CIN向ICC转变的过程中常常伴有3号染色体长臂(3q)的扩增。其中,涉及到的最重要基因可能是位于3q26.3的端粒酶RNA基因(telomerase RNA component, TERC).(?)基因的扩增可阻止细胞凋亡,导致肿瘤发生,是宫颈癌形成的早期事件。已经有较多学者研究了TERC在不同细胞学及组织学分级中的表达,然而就TERC在宫颈癌筛查中的作用及其与细胞学检查、HPV检测三者在宫颈癌筛查中的相关性,目前尚缺乏系统性研究。 本研究拟采用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)技术分别检测宫颈疾病门诊患者、细胞学异常者、HR-HPV阳性者宫颈脱落细胞中TERC的表达,并以组织学诊断作为金标准,同细胞学、HR-HPV结果进行比较,评估TERC在宫颈癌筛查中的作用,为宫颈癌的筛查及早期诊断提供新的方法。 目的: 评价FISH检测TERC表达的效能,并探索其作为初筛手段应用于预测宫颈鳞癌及癌前病变的价值。 方法: 收集201例宫颈疾病门诊患者的TCT标本。所有参与者均行细胞学检查、HR-HPV HC2(Hybrid Capture 2,第二代杂交捕获)、TERC FISH、阴道镜检查,并视情况行活检及组织学诊断。分析TERC表达与细胞学、HR-HPV及组织学之间的关系,并以≥CINⅡ作为阳性标准,评价细胞学、HR-HPV HC2及TERC FISH三种筛查方法的优劣,评估TERC FISH作为宫颈鳞癌初筛手段的可行性。统计分析采用χ2检验或Fisher's精确检验。 结果: 1.TERC表达在NILM(negative for intraepithelial or malignancy,未见上皮内病变或恶性病变)、ASC-US(atypical squamous cells of undetermined significance,意义未明的非典型鳞状细胞)、LSIL(low-grade squamous intraepithelial lesion,低度鳞状上皮内病变)、ASC-H(atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion,不除外高度鳞状上皮内病变的非典型鳞状细胞)及HSIL(high-grade squamous intraepithelial lesion,高度鳞状上皮内病变)中的阳性率分别为2.83%、17.39%、37.50%、62.96%及90.48%,且≤LSIL与≥ASC-H组间TERC阳性率存在显著差异(P0.001)。 2. TERC表达在HR-HPV阴性组及阳性组中的阳性率分别为4.85%和47.96%,两组间存在显著差异(P0.001)。 3.TERC表达在正常、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ及宫颈鳞癌中的阳性率分别为6.06%、10.00%、66.67%、72.50%及100.00%,且在≤CINⅠ和≥CINⅡ组间TERC阳性率存在显著差异(P0.001)。 4.在细胞学、HR-HPV与TERC三种筛查方法的比较中,TERC的敏感性及阴性预测值(negative predictive value, NPV)低于HPV检测,与细胞学相当,但其特异性、阳性预测值(positive predictive value, PPV)及准确性明显优于细胞学与HR-HPV(P0.05)。 结论: 1. FISH检测宫颈鳞状上皮病变中TERC的表达与细胞学、组织学分级及HPV检测结果间具有良好的一致性。 2. FISH检测TERC具有较高的特异性和准确性,可作为初筛手段应用于宫颈鳞癌的筛查。 目的: 评估FISH检测TERC表达应用于宫颈鳞癌初筛后的分层价值。 方法: 在细胞学初筛后的分层中,选择宫颈疾病门诊TCT诊断为ASC-US和LSIL的患者376例(其中ASC-US 242例,LSIL 134例);在HR-HPV初筛后的分层中,选择HR-HPV HC2阳性的患者177例;在初筛后结果为HR-HPV阳性、细胞学轻中度异常的分层中,选择TCT诊断为ASC-US、LSIL和ASC-H,同时HR-HPV阳性的患者300例(其中ASC-US 129例,LSIL 82例,ASC-H 89例)。所有患者均行细胞学检查、HR-HPV HC2.TERC FISH.阴道镜检查,并视情况行活检及组织学诊断。以≥CINⅡ作为阳性标准,计算TERC在不同组别分层中的敏感性、特异性、PPV、NPV及准确性,并与相应的分层手段进行比较,评估TERC作为分层手段的优劣。统计分析采用χ2检验或Fisher's精确检验、方差分析及非条件Logistic回归分析。 结果: 1.在初筛后细胞学ASC-US的分层中,HR-HPV的敏感性优势依然存在(97.73%),而TERC的特异性及准确性优势则较为突出(90.40%及87.19%);在初筛后细胞学LSIL的分层中,TERC的敏感性及NPV与HR-HPV无差异(P0.05),同时TERC具有更高的PPV、特异性及准确性(P0.001)。 2.在初筛后HR-HPV阳性的分层中,进一步结果尚需更多样本证实。从目前趋势来看,TERC的敏感性优于或至少与细胞学相当(83.33% vs.50.00%,P=0.545),而特异性两者间无差异(P=0.336)。 3.在初筛后HR-HPV阳性、细胞学轻中度异常的分层中,TERC在ASC-US、LSIL及ASC-H中预测CINⅡ+的敏感性分别为81.82%、83.33%、91.94%,特异性分别为93.46%、91.37%、88.89%,准确性分别为91.47%、89.02%、91.01%,均获得了满意的分层效果。TERC在不同细胞学、HR-HPV病毒载量及年龄分组中的敏感性、特异性及准确性均无差异,且其平均阳性细胞比率随病变级别升高而增加。 结论: 1.在细胞学ASC-US的分层中,TERC检测与HPV检测相比,具有更高的特异性及准确性;在细胞学LSIL的分层中,TERC是一种有效的分层手段。 2.在HR-HPV阳性的分层中,TERC检测的敏感性及特异性与细胞学检查相当或更高,是一种细胞学以外可供选择的分层手段。 3.在HR-HPV阳性、细胞学轻中度异常的分层中,TERC是一种敏感、特异、稳定的分层手段。 目的: 初步探讨FISH检测TERC表达在细胞学检查为腺细胞异常时作为辅助诊断的价值。 方法: 选择官颈疾病门诊TCT诊断为腺细胞异常的患者35例(其中AGC(atypical glandular cells,非典型腺细胞)-NOS(not otherwise specified,无其他特殊意义)19例,AGC倾向瘤变9例,腺癌7例)。所有患者行HR-HPVHC2. TERC FISH、阴道镜下活检、颈管搔刮术(endocervical curettage,ECC)及组织学诊断。分析TERC表达与腺细胞异常的细胞学及组织学分级之间的关系,评估TERC FISH作为筛查手段应用于宫颈腺癌预测中的可行性。统计分析采用χ2检验或Fisher's精确检验。 结果: 1. TERC表达在AGC-NOS、AGC倾向瘤变、腺癌中的阳性率分别为36.84%、88.89%、100.00%,且AGC-NOS与AGC-NOS组间TERC阳性率存在差异(P=0.047)。 2. TERC阳性比例随宫颈病变组织学级别升高而增高,在宫颈原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)与浸润腺癌中均达到100.00%。 结论: FISH检测TERC的表达与宫颈腺细胞异常的细胞学、组织学分级间存在良好的相关性,可用于细胞学检查为腺细胞异常的辅助诊断。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R737.33

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