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《浙江大学》 2012年
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PTEN联合多基因突变小鼠肿瘤模型构建及小分子抑制剂靶向治疗肿瘤干细胞的研究

俞夏榛  
【摘要】:保持干细胞在增殖、分化与凋亡之间的平衡是高等生物维持组织稳定的重要方式。这种平衡的打破会导致多种疾病的发生,特别是包括白血病在内的众多肿瘤疾病。现在研究认为白血病的发生主要是由造血干细胞发育中分化过程的阻断和细胞凋亡功能的缺失两方面原因所导致的。造血干细胞调控相关的基因决定了血液细胞的分化命运,同时其功能的缺失也被认为是白血病发生的主要致病因素之一。为了进一步研究白血病治疗机制,能否建立合适的基因敲除小鼠模型,同时结合小分子抑制剂针对突变基因已靶向治疗肿瘤干细胞的可能仍然是未知的。因此本课题的主要研究内容就是:小分子抑制剂的联合应用在白血病小鼠治疗过程中调控肿瘤干细胞的机制研究。本文主要取得如下结果: 第一部分:PTEN缺失以及β-catenin活化可于短期内诱导小鼠患T淋巴细胞急性淋巴细胞白血病。 在造血系统中Wnt/β-catenin信号转导通路在促进造血,维持造血干细胞自我更新,以及促进T细胞正常发育都发挥重要作用。PTEN/PI3K/AKT信号途径又可调控干细胞增殖,凋亡等多项生命过程。这两条信号途径对急性淋巴细胞白血病(acute lymphoid leukemia, ALL)的发生具有重要的调控作用。这部分内容主要研究了PTEN缺失联合β-catenin过表达可诱导小鼠T-ALL疾病生成。主要研究内容包括: (1)PTEN缺失以及β-catenin活化在十周内可令基因敲除小鼠健康状况明显下降; (2)基因敲除过程中,T淋巴细胞恶性增殖是小鼠短期内死亡的主要原因; (3)白血病小鼠外周血,骨髓以及脾脏内存在一群肿瘤干细胞。第二部分:小分子抑制剂的联合使用可减少白血病小鼠体内的肿瘤干细胞。 肿瘤干细胞能够耐受多种化疗药物的常规治疗,寻找肿瘤干细胞治疗靶点,抑制因常规治疗而激活增殖的肿瘤干细胞已经成为肿瘤治疗的热点。本课题主要研究了小分子抑制剂在白血病肿瘤干细胞靶向治疗过程中的调控和作用。主要研究内容包括: (1)5-FU可增加肿瘤干细胞数目,结合β-cat小分子抑制剂可一定程度减少肿瘤干细胞数目,并可维持外周血内髓细胞以及血小板浓度; (2)地塞米松结合β-cat以及pi3k小分子抑制剂可减少肿瘤干细胞数目,同时保护骨髓内正常造血干细胞; (3)地塞米松结合β-cat以及pi3k小分子抑制剂治疗肿瘤干细胞的机制。第三部分:结肠癌小鼠模型的建立以及COX-2抑制剂联合5FU化疗药物对结肠癌治疗的初步研究。肠癌发生与发展是多步骤多因素的复杂过程。抑癌基因PTEN的丢失和Apc基因的杂合性缺失都会启动癌变程序,导致肿瘤细胞恶性增殖。常规化疗手段难以彻底根除肠癌,肿瘤复发率高。本部分内容主要研究建立新颖的PTEN敲除apcmin突变小鼠模型以模拟临床上可行的肿瘤靶向治疗方案,提供研究肿瘤干细胞治疗的理论基础。研究内容如下: (1)通过PTEN敲除以及Apcmin位点突变,诱导小鼠生成小肠息肉与腺癌; (2)运用capcitabine联合celecoxib可部分延长小鼠生存时间并减少肿瘤数量; 综上所述,本文研究了两套多基因敲除导致肿瘤生成的小鼠模型,非常成功模拟临床疾病发展过程,为深入研究肿瘤治疗提供了优秀的科研平台。创新性大胆提出肿瘤干细胞的靶向治疗的可能性,并进一步在已建立小鼠模型上成功论证了靶向治疗肿瘤的可行性。
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