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《浙江大学》 2012年
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结直肠癌相关微生态菌群及其宿主相互作用机制研究

陈伟光  
【摘要】:第一部分结直肠癌患者与健康人肠道微生态系统菌群多样性和丰度研究 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,近几年研究发现肠道微生物群落可能与结直肠癌的发生发展具有很大的相关性。尽管关于结直肠癌患者肠道微生物群落已经有了部分进展,但是结直肠癌患者具体菌群结构和组成还未揭示,这影响了微生物群落与宿主相互作用以及与疾病发生发展的关系的研究。 本研究通过对细菌16S RNA基因的454焦磷酸测序方法分析了结直肠癌患者和健康人的整体微生物群落结构,包括肠腔以及癌组织和癌旁组织微生物群落。另外,由于结直肠癌术前清肠可能会影响组织微生物群落结果,我们又利用直肠拭子采集样品进行粘膜相关微生物群落结构研究。同时利用生物信息学方法研究与结直肠癌发生发展相关的重要微生物或者发现潜在的结直肠癌生物标志物。 研究结果表明,结直肠癌患者肠腔与癌组织微生态菌群结构存在显著差异。与能量代谢相关的菌群在肠腔具有很大的比重,而在组织上,能够与宿主发生直接相互作用的菌群占有比较大的比重。结直肠癌患者癌组织和癌旁组织的微生态菌群总体结构差异较小,而结直肠癌患者粘膜和肠腔微生物菌群结构均能够与相应的健康人菌群结构区分开。 与正常人相比,结直肠癌患者肠腔的核心菌群Erysipelotrichaceae,Prevotellaceae和Coriobacteriaceae等都与肥胖等代谢紊乱或者代谢性疾病相关。而粘膜核心菌群Fusobacterium, Porphyromonas, Peptostreptococcus和Mogibacterium等则能通过感染等方式与宿主发生直接作用。因此,肠腔菌群可能通过微生物共代谢或者与宿主产生代谢物交换的间接作用方式而影响结直肠癌的发生发展,而粘膜菌群则可能主要通过感染等与宿主发生直接相互作用的方式来影响结直肠癌的发生发展。 第二部分微生物与宿主相互作用机制研究 为了探索细菌与肠道黏膜相互作用的机制,我们利用全基因组表达谱芯片分析了经模式病原菌鼠伤寒沙门氏菌感染的小肠上皮细胞的基因表达情况。芯片数据表明大量涉及炎症和抗菌反应的天然免疫相关基因在感染过程中被激活。而肠道粘膜固有层细胞经沙门氏菌感染可引起IL22基因表达上调,MTT细胞增殖实验表明IL22在低浓度时能够促进肠上皮细胞增殖,而在高浓度时则抑制肠上皮细胞增殖。这可能与IL22会因局部微环境不同既能发挥病理性作用又具有保护性作用的特性有关。最后,本研究建立了肠道固有层树突状细胞的体外分离技术,为宿主对不同菌群的免疫应答机制的研究打下基础。本部分研究为下一步特定微生物菌群对结直肠癌发生发展的作用研究打下了基础。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R735.3

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