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《浙江大学》 2012年
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USPIO增强MRI在体无创性评价他汀对血管损伤炎症及动脉硬化作用的实验研究

俞哲锋  
【摘要】:第一部分USPIO增强MRI评价血管损伤炎症的实验研究目的:1.探讨建立使用球囊导管扩张损伤动脉内膜手术引起动脉急性炎症动物模型的方法;2.探讨使用MRI方法,在体内无创性评价球囊损伤术后血管炎症的程度及范围;3.探讨USPIO增强磁共振(MRI)在体内无创性评估球囊损伤术后动脉血管炎症区域内炎症细胞浸润情况。方法:16只雄性新西兰大白兔(体重2.0-2.5kg)随机分为炎症组A组(10只)、对照组B组(6只),均予以高脂饮食;两周后对照组B组动物单纯进行右侧股动脉结扎术,炎症组A组对所有兔进行右髂动脉球囊扩张内膜损伤手术;手术结束后静脉注射超微型超顺磁性氧化铁纳米颗粒(USPIO) 5mg Fe/kg,术前1天和术后24小时、72小时在3.0T MR上进行扫描,线圈使用8通道的膝关节线圈,扫描序列包括定位用3D髂动脉血管成像(TR/TE 25ms/3.45ms, NSA 1,像素大小0.5mm×0.8mm,层厚0.6mm);轴位TSE T2WITR/TE 2000 ms/80ms,层厚4mm,像素大小0.25mm×0.25mm,矩阵360×360,NSA 8);轴位TSE T1WI (TR/TE 500ms/29ms,层厚4mm,像素大小0.25mm×0.25mm,矩阵360×360,NSA 4);轴位TSE PdWI (TR/TE 2000ms/20ms,层厚4mm,像素大小0.25mm×0.25mm,矩阵360×360,NSA4)。扫描范围包括右髂动脉全长。扫描结束后观察A、B两组动物右髂动脉壁的影像学变化,包括损伤处血管壁T2WI、T1WL PdWI图像上的信号变化程度及范围,血管周围结构炎症的范围;选择T2WI上病变最明显的层面位置上的各期扫描图像,测量USPIO增强前后的同层面病变区的动脉壁四个象限位置的感兴趣区(除去信号缺失区域)信号强度(SI)及相邻肌肉信号强度,四个血管象限血管壁信号强度平均后计算标准化信号强度(standardized signal intensity, SSI)=SI血管壁/SI肌肉,最后计算平均值作为量化参数评价动脉壁的信号改变。所有兔均在手术后72小时MRI扫描后以空气栓塞法处死,取出右髂动脉全长进行病理切片检查,包括HE染色和免疫组化(抗巨噬细胞RAM-11)染色。结果:炎症组A组兔手术后死亡1只,手术后2天死亡1只,死因均为动脉破裂大出血,共计A组8只兔、B组6只兔完成实验。术前MR基线扫描显示两组兔的右髂动脉结构清晰,管腔无明显改变,动脉内外壁光整,周围间隙清晰,不同扫描序列包括T2WI、T1WI、PdWI,均显示髂动脉壁信号均匀、没有明显信号异常改变。手术后对照组B组右髂动脉血管壁结构、形态及信号无明显变化;炎症组A组髂动脉血管壁水肿增厚,内壁毛糙不光整,T2WI信号明显升高,T1WI、PdWI信号变化不明显,血管周围间隙可见水肿信号、T2WI高信号T1WI低信号;MRI基线扫描时A、B组测得T2WI的标准化信号强度(SSI)分别为1.194±0.208、1.048±0.118;术后24h扫描SSI:4.537±0.710,1.211±0.134;术后72h扫描测得SSI:3.228±0.479,1.109±0.082。统计学分析表明A、B两组手术前基线扫描测得SSI间没有明显的差异(t=1.535, P=0.151),手术后24小时、72小时两次时间点扫描测得SSI间存在统计学差异(术后24小时,t=11.224,P0.001;术后72小时,t=12.284,P0.001);A组手术前后三次扫描时测得SSI间存在统计学差异(F=88.42,P0.001),B组手术前后三次扫描测得SSI间无统计学差异(F=3.133,P=0.073)。术后MRI扫描T2WI图像上炎症组A组管壁可见明显小点状为主信号下降或信号缺失,而对照组B组则无明显信号改变。病理切片HE染色结果显示炎症组A组家兔显示内膜受损,内膜弹力纤维中断,内壁毛糙,B组各层动脉结构连续,动脉内膜完整光滑;抗巨噬细胞(RAM-11)染色显示炎症组A组炎性区域内见较多细胞含的棕褐色染色颗粒,普鲁士蓝染色后相应区域内可见单核细胞内染色阳性的蓝色颗粒;B组RAM-11及普鲁士蓝染色均无明显阳性结果。结论:1.通过球囊导管扩张损伤动脉内膜的手术,可以成功建立动脉急性损伤炎症的动物模型;2.MRI可在体无创性实时评价球囊损伤术后急性血管炎症的程度及其范围;3. USPIO增强MRI可在体内无创性显示血管炎症所致巨噬细胞的浸润。第二部分USPIO增强MRI评价他汀预防血管损伤炎症的实验研究目的:本文利用球囊扩张损伤手术建立动脉急性炎症的动物模型,探讨利用USPIO增强磁共振(MR)在体无创性评估他汀药物对血管损伤炎症的预防作用。方法:16只雄性新西兰大白兔(体重2.0-2.5kg)随机分为炎症A组(8只)和他汀B组(8只),B组每天阿托伐他汀口服(5mg/kg);高脂喂养两周后行右髂动脉球囊损伤术,术后静注超微型超顺磁性氧化铁颗粒(USPIO) 5mg Fe/kg,术前1天和术后24小时、72小时3.0TMR扫描右髂动脉全长。扫描序列:3D TOF MRA (TR/TE 25ms/3.45ms, NSA 1,像素0.5mm×0.8mm,层厚0.6mm);轴位TSE T2WI (TR/TE 2000 ms/80ms,层厚4mm,像素大小0.25mm×0.25mm,矩阵360×360,NSA 8);轴位TSE T1W1 (TR/TE 500ms/29ms,层厚4mm,像素大小0.25mm×0.25mm,矩阵360×360,NSA 4);轴位TSE PdWI (TR/TE 2000ms/20ms,层厚4mm,像素大小0.25mm×0.25mm,矩阵360×360,NSA4)。扫描后观察A、B两组动物右髂动脉壁的影像学变化,包括损伤处壁T2WI、T1WI信号的变化趋势及范围,周围结构炎症的范围;在T2WI上病变最明显层面测量USPIO增强前后的病变区同层面的动脉壁四个位置的感兴趣区(除外信号缺失区域)信号强度(SI)及相邻肌肉信号强度,四个动脉壁信号强度平均后除以肌肉信号强度计算标准化信号强度(standardized signal intensity, SSI)=SI血管壁/SI肌肉。所有兔喂养开始前及手术开始前测量血脂、C反应蛋白,在球囊损伤术后72小时处死,取标本进行病理切片检查,包括HE染色和免疫组化RAM-11(抗巨噬细胞)染色。盲法对动脉损伤、RAM-11及Perl's染色进行半定量评分。结果:B组喂养中死亡2只,共计A组8只,B组6只完成实验。MRI扫描显示球囊损伤手术前各组兔右髂动脉内壁光整,周围间隙清晰,T2WI、T1WI示动脉壁信号均匀、没有明显信号强度差异。术后A组、B组血管壁增厚水肿、内壁毛糙不光整,T2WI信号明显升高,T1WI及PdWI信号变化不明显,血管周围间除内见水肿信号;但与炎症组A组兔血管比较,他汀组B组动物的受损髂动脉炎症范围及程度均较低,血管壁T2WI信号上升程度低于A组,A、B组动物在基线时扫描T2WI图像测得的标准化信号强度分别为1.194±0.208、1.036±0.125;术后24小时SSI:4.537±0.710,2.678±0.45;术后72小时SSI:3.228±0.479,2.126±0.317。手术前各组的标准化信号强度无统计学差异(t=1.729,P=0.115);A、B两组手术后所测量SSI间存在显著统计学差异(术后24小时,t=5.589,P0.001;术后72小时,t=4.871,P0.001),A、B两组手术前后三次扫描测得SSI数据间均有统计学差异(A组,F=88.42,P0.001;B组,F=39.174,P0.001);炎症组A组髂动脉血管壁炎症区域内可见明显点状小片状信号下降或信号缺失,他汀组B组髂动脉壁炎性区域内信号缺失不明显。A、B组兔HE染色均显示髂动脉内膜受损,内壁毛糙,免疫组化抗巨噬细胞(RAM-11)染色,普鲁士蓝染色炎症组A组强阳性,B组染色不明显、仅发现少许染色阳性颗粒。RAM-11染色A、B组的半定量评分分别为2.63±0.52,1.16±0.41,存在显著差异(t=5.568,P0.001)。普鲁士蓝染色A、B组的半定量评分分别为2.13±0.64,0.83±0.75,存在显著差异(t=3.468,P=0.005)。结论:USPIO增强MRI通过在细胞水平显示炎性的生物学特性,在体无创性实时评价阿托伐他汀预先使用、降低球囊损伤所致血管炎症的作用。第三部分USPIO增强MRI评价动脉粥样硬化炎症及他汀药物抗炎作用的实验研究目的:1.使用球囊扩张手术和高脂饮食的方法建立动脉粥样硬化慢性血管炎症的动物模型。2.探讨USPIO增强磁共振评价动脉硬化斑块内慢性炎症及炎症细胞浸润情况,为在体无创性早期发现粥样硬化病变及易损斑块提供影像学依据。3.使用USPIO增强MRI评价他汀对动脉硬化斑块内慢性炎症的治疗作用,为在体无创性动态评价他汀药物治疗粥样硬化斑块提供影像学依据。方法:选取22只健康雄性新西兰大白兔(体重2.0-2.5kg),随机分为动脉硬化炎症组A组(12只)和他汀治疗组B组(10只),对兔右髂动脉进行球囊内膜损伤手术,同时给予高脂饮食,治疗组B组动物同时每天加喂阿托伐他汀钙片2.5mg/kg。扫描使用3.0T MRI (Archieva, Philips)。球囊扩张损伤动脉内膜手术前、手术后1天进行动脉基线及损伤炎症的MRI扫描;手术后8周进行USPIO增强磁共振扫描,首先进行一次平扫,随后静脉注射超微型超顺磁性氧化铁纳米颗粒(USPIO) 5mg Fe/kg,注射USPIO后24小时、72小时进行增强扫描。扫描时表面线圈使用8通道的膝关节线圈,扫描范围包括右髂动脉全长。扫描序列包括定位用的髂动脉3D MRA (TR/TE 25ms/3.45ms, NSA 1,像素大小0.5mm×0.8mm,层厚0.6mm);右髂动脉短轴位TSE T2WI(TR/TE 2000 ms/80ms,层厚4mm,像素大小0.25mm×0.25mm,矩阵360×360,信号激励次数NSA 8);右髂动脉短轴位TSE T1WI (TR/TE 500ms/29ms,层厚4mm,像素大小0.25mm×0.25mm,矩阵360×360,信号激励次数NSA 4)。扫描结束后常规观察炎症组A组、他汀治疗组B组两组动物右髂动脉壁的MRI变化,观察包括病变处血管壁T2WI、T1WI图像上的信号变化程度及范围,血管周围结构炎症的程度和范围;选取每只兔T2WI上右髂动脉动脉硬化病变显示最明显、图像最清晰的层面位置,在该层面上选择USPIO增强前后的同层面病变区的动脉壁四个象限内的感兴趣区(需除外信号缺失区域或扫描不清晰的区域),测量信号强度(SI)及相邻肌肉信号强度,血管壁四个感兴趣区信号强度取平均值除以肌肉SI,计算标准化信号强度(standardized signal intensity, SSI):SSI=SI血管壁/SI肌肉,作为量化参数评价动脉壁的信号变化;观察病变血管壁内有无T2WI信号缺失或信号下降区域。所有兔均在第8周USPIO增强72小时MRI扫描后空气栓塞法处死,取右髂动脉标本进行病理切片检查,包括HE染色和免疫组化(抗巨噬细胞RAM-11)和普鲁士蓝染色。所有兔在手术前基线和8周时抽血检查血脂、肝功能和CRP。结果:实验结束时炎症组A组共有10只兔、他汀治疗组B组共有8只兔完成实验。MRI显示术前A、B两组兔右髂动脉壁结构清晰,内壁连续、光整,血管周围间隙清晰,T2WI及T1WI示动脉壁信号均匀、没有明显信号差异;术后24小时显示血管壁受损,炎症表现为血管壁水肿、内膜毛糙不光整,T2WI信号增厚,周围间隙可见水肿信号环绕。术后8周时两组兔的MRI平扫图像显示病变血管壁增厚,内膜毛糙不光整,T2WI图像上血管壁信号升高,血管周围间隙有水肿,他汀组T2WI信号上升程度低于对照组。T2WI测量病变区血管SSI并量化分析信号变化:术前A、B两组SSI分别为1.131±0.192,1.136±0.086;术后24小时SSI则为2.618±0.810,2.677±0.545,两组间均没有统计学差异(术前t=-0.063,P=0.951;术后24小时t=1.627,P=0.130)。术后8周时炎症组A组MRI平扫、增强后24小时、72小时SSI分别为1.730±0.371,1.174±0.270,1.209±0.250;相应他汀组B组三个扫描时相测得SSI分别为1.1568±0.156,1.340±0.159,1.372±0.127,A组三个时相SSI间存在统计学差异(F=9.884,P=0.001),B组三次扫描SSI间不存在统计学差异(F=3.458,P=0.065)。USPIO增强后24小时及72小时T2WI图像上对照炎症组A组管壁炎症明显区域局部可见小点状斑片状信号缺失,相应位置平扫时的T2WI信号相对较高,他汀组信号缺失区域不明显。两组兔标本HE染色切片均显示髂动脉内膜受损,对照组管腔面积明显小于治疗组,内膜增厚;易损斑块发生率明显高于他汀治疗组。炎症组A组标本切片血管壁单核细胞浸润、泡沫细胞明显,免疫组化抗巨噬细胞(RAM-11)染色阳性率(45.73%)明显高于他汀组B组(16.25%);普鲁士蓝染色阳性率A组高,而治疗组B组不明显。结论:1.球囊扩张手术结合高脂饮食方法成功建立了兔慢性血管炎症的模型。2.USPIO增强磁共振可以在体内无创性显示动脉硬化斑块内慢性炎症程度及炎症细胞浸润情况,USPIO可反应细胞学水平的变化,为早期发现粥样硬化病变及易损斑块提供了在体内直接的影像学证据。3.USPIO增强MRI成像为价他汀对血管慢性炎症治疗作用提供了在体无创性的影像学动态评价方法。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R445.2;R543.5

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