新型手性螺环磷酸的设计合成及其在不对称催化反应中的应用

【摘要】：不对称有机催化是不对称催化研究领域的前沿和热点。其中,新型手性催化剂的设计与合成具有非常重要的意义,直接影响到对反应的不对称诱导和控制。本论文的主要工作是设计合成了新颖的基于1,1’-螺二氢茚-7,7’-二酚(SPINOL)骨架的手性螺环磷酸,并探索了其在不对称有机反应中的应用,内容如下： 1.以3-甲氧基苯甲醛为起始原料,经缩合、氢化、溴代、环化、脱溴以及脱甲基共六步反应以30.4%的总产率合成得到了1,1’-螺二氢茚-7,7’-二酚(SPINOL)(?)肖旋体,并利用N-苄基辛可尼丁氯化物对其进行了包结拆分。以光学纯的(S)-SPINOL为原料,通过酚羟基的MOM保护、邻位碘代以及脱MOM保护合成得到6,6’-二碘代产物,然后在Pd/C的催化下与相应的芳基硼酸发生Suzuki偶联,以优秀的产率得到六种6,6’-位芳基衍生化产物。该偶联策略操作简单,路线简洁,大大提高了对SPINOL骨架的6,6’-位进行多样性修饰的效率。最后通过磷酸化反应共得到七种基于SPINOL骨架的手性螺环磷酸。 2.研究了手性螺环磷酸在催化吲哚与N-磺酰亚胺的不对称aza-Friedel-Crafts反应中的应用。在以10mol%的(S)-6,6'-二-1-萘基螺环磷酸为催化剂、甲苯为溶剂、-60℃反应的最优条件下,以最高97%的产率和最高99%的ee值得到了一系列光学活性的吲哚-3-甲胺衍生物。通过培养单晶我们确定了产物的绝对构型为S,并结合最新的理论研究成果提出了螺环磷酸催化该反应的过渡态模型。该项研究是具有螺环骨架的手性磷酸在不对称有机催化研究中应用的首次报道。 3.研究了手性螺环磷酸在催化醛、硫脲和乙酰乙酸酯的三组分不对称Biginelli反应中的应用。在以5mol%的(S)-6,6’-二-1-萘基螺环磷酸为催化剂、二甲苯为溶剂、50℃反应的最优条件下,以最高98%的产率和最高99%的ee值合成了一系列光学活性的3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮衍生物(DHPMs)。利用该催化体系,我们还分别得到了(S)-L-771688和(S)-SQ32926两种药物的前体化合物。