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马拉维若关键中间体的合成

袁更洋  
【摘要】:马拉维若是一种CCR5拮抗剂,它能阻止艾滋病病毒进入寄主细胞,从而遏制病毒的蔓延。辉瑞公司对于马拉维若的合成方法作了一系列的研究和报道,并实现了该药物的公斤级生产,从而满足了毒理学和临床试验研究中对该药物的需求。 本文对马拉维若关键中间体8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷21的合成进行了工艺条件优化与改进,最终完成了目标产物21的全合成,并且利用反合成分析法提出了一种成功的新合成方法即改进方法3。 经工艺条件优化后,肟化反应的产率由95%提高至97.5%;由肟15制备N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺18的反应中,通过对还原反应的工艺改进,避免了副产物对产品重结晶的影响,最终总产率由72%提高至75.4%;由18制备目标产物21的反应中,由于改进方法3的提出,避免了中间体亚胺酸酰氯19遇水不稳定重新生成原料18这一问题对目标产物21重结晶过程的影响,最终总产率由72%提高至76.6%。 工艺的经济性与操作性也得到了提高,比如肟的还原反应中降低了正戊醇的用量;N-酰胺腙20的环化缩合反应中,用廉价、清洁的乙醇替代叔戊醇/乙酸,同时避免了后处理过程中对乙酸的中和操作等。此外,实验中为解决钠的使用所带来的安全问题亦做了许多尝试和改进。


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