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转录因子p8调控自噬的功能研究

贾盛楠  
【摘要】:细胞自噬是一种在进化上高度保守的、维持细胞稳态的生理过程,可以使细胞内部的长寿命蛋白、受损的细胞器等通过溶酶体降解。自噬与去除和降解错误折叠的蛋白质的内质网应激有着重要的联系,然而对于内质网在受到胁迫时如何引发和调控自噬的分子机制还不是完全清楚。很多研究表明磷酸化的腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)和雷帕霉素靶蛋白质(TOR)在自噬的调控中起着关键的作用。自噬对细胞生长、发育、再生、退行性疾病等的调控已经被广泛研究,但是在静息的细胞中,自噬调控的方式仍不清楚。由于卤虫在环境恶劣的条件下可以产生长时间静息的休眠胚胎,因此我们选择卤虫作为研究模型。我们发现,卵生途径中,休眠胚胎形成前期,自噬水平逐渐升高,而在休眠胚胎中自噬基本检测不到。Western blotting和RNA干涉检测的结果表明,卵生卤虫自噬并不是AMPK/TOR调控的。同时我们发现与应激相关的小分子转录因子p8 (Ar-p8)的表达特征与休眠胚胎形成过程中自噬的变化水平相一致,在休眠胚胎形成前期高量表达,但是在休眠胚胎中消失,暗示Ar-p8很可能与休眠胚胎形成过程中的自噬调控相关。使用双链RNA将休眠胚胎形成前期的Ar-p8干涉后,发现与对照组高水平的自噬相比,干涉Ar-p8组自噬降低,同时内质网自噬相关的分子转录因子4(ATF4)和转录因子6(ATF6)降低。进一步我们在人胃癌细胞系MKN45中过表达Ar-p8和人源转录因子p8 (Hu-p8),发现过表达Ar-p8和Hu-p8后肿瘤细胞自噬水平升高,但是AMPK/mTOR信号通路并不发生变化。同时,我们分别使用平衡盐缓冲液(EBSS)和棕榈酸(PA)对细胞进行胁迫处理,得到营养缺乏和脂肪毒性胁迫的细胞,引发自噬。Western blotting的结果显示AMPK/mTOR参与调控由营养缺乏引发的自噬,而脂肪毒性引发的自噬则是经由Hu-p8调控的。进一步的研究显示,AMPK/mTOR参与调控parkin介导的线粒体自噬,而Hu-p8参与调控由PERK/ATF6介导的内质网自噬。最后我们的研究确认了一条由细胞脂肪毒性引起的非AMPK/mTOR非依赖的自噬途径:在肿瘤细胞中,Hu-p8通过介导p53和PKCa参与了内质网自噬的调控。我们在卤虫休眠胚胎形成过程中的研究为进一步揭示静息细胞的自噬调控起到重要的作用,同时在肿瘤细胞中对自噬的研究为应对脂肪毒性引发的自噬提供了重要的理论依据。


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