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《浙江大学》 2014年
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抗2型糖尿病中药药效物质发现方法及网络药理学研究

杨振中  
【摘要】:我国糖尿病患者人数约占全球糖尿病患者总数的三分之一,其中2型糖尿病患者占患者总人数的90%以上。目前临床使用的抗2型糖尿病化学药大多数针对单个靶点。实践证明,单靶点药物难以治愈2型糖尿病这类多因素复杂性疾病,且长期使用会出现药物耐受性,还会有低血糖、心力衰竭等副作用。中药(特别是中药复方)在治疗2型糖尿病(属中医“消渴病”范畴)方面有独特优势,其往往通过多成分、多靶点、多作用途径对失衡机体进行整合调节,临床疗效显著。但由于中药化学成分与生物效应间关系极为复杂,致使绝大多数抗2型糖尿病中药药效物质及其作用机制不清。根据抗2型糖尿病中药整合调节作用的特点,其药效物质发现研究应自中药中的多种成分出发,从多靶点和多作用机制同步开展。网络药理学通过网络的角度看待药物与靶点及疾病间的相互关系,结合系统生物学技术,可从整体水平揭示中药对机体生物分子网络的作用,为中药作用机制阐释开辟新的道路。本论文围绕“抗2型糖尿病中药药效物质及其作用机制不清”这一科学问题,将中药化学、中药分析、中药药理学、生物信息学和网络药理学等技术相结合,以桑叶和中成药消渴安为研究对象,建立减少葡萄糖摄取、调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗及抗氧化等药效物质发现方法,从分子、细胞、整体动物等不同水平揭示抗2型糖尿病中药的药效物质基础,并对其整合调节作用机制进行网络药理学研究,为这类产品的二次开发提供方法学支持。论文的主要内容及学术贡献如下:1.通过液质联用的方法,对消渴安和桑叶的化学物质基础进行研究,分别确证或推断了其中的40和12个主要成分。2.运用活性追踪法发现桑叶中具有α-葡萄糖苷酶和酪氨酸酶抑制活性成分。发现了桑叶中一系列具有较强α-葡萄糖苷酶抑制活性及酪氨酸酶抑制活性的化合物,其中包括3个新化合物。3.构建了基于亲和超滤-液质分析的从混合物中快速发现具有酪氨酸酶抑制活性成分的方法。从桑叶中筛选到12个具有酪氨酸酶抑制活性的成分,其中2个成分为新报道具有该活性。4.构建了基于化学特性-液质分析的从混合物中快速发现具有抗氧化活性成分的方法。从消渴安中快速发现了具有抗氧化活性的成分。5.运用基于亲和超滤-液质分析的方法,从消渴安中快速发现具有a-葡萄糖苷酶抑制活性的成分。6.从细胞水平发现消渴安中具有抗2型糖尿病作用的成分。通过构建胰岛素抵抗的HepG2细胞模型,发现消渴安中具有促进胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖消耗的成分。通过构建3T3-L1细胞的分化模型,发现消渴安中能够降低细胞内总胆固醇含量,降低细胞内甘油三酯含量,及抑制3T3-L1细胞分化的成分。7.从分子、细胞、整体动物水平进行消渴安抗2型糖尿病的药效学研究。发现其具有抗氧化、抑制α-葡萄糖苷酶、促进胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖消耗、降低细胞内总胆固醇和甘油三酯含量、抑制3T3-L1细胞分化的作用,并能降低KKAy小鼠随机血糖和禁食血糖,提高口服糖耐量,降低血清甘油三酯水平,升高血清高密度脂蛋白胆固醇水平。8.首次构建了多来源、多层次的2型糖尿病知识库T2D@ZJU,为该疾病的研究提供了一个网络生物学的视角,为运用网络药理学方法研究抗2型糖尿病药物的作用机制及开发新药提供了技术平台。9.运用网络药理学方法研究消渴安药效物质的作用机制。用小鼠肝脏组织的基因芯片数据进行生物信息学及网络药理学分析,发现消渴安可能的作用途径及其对2型糖尿病分子网络模型的调控作用。从分子网络的角度,展现了消渴安对KKAy小鼠的药效;并首次从机体平衡角度,阐释了消渴安对失衡的分子网络模型的复衡作用。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R285

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