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《浙江大学》 2017年
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新型7-乙基-10-羟基喜树碱纳米输送系统的制备及体内外研究

刘寻  
【摘要】:纳米药物输送系统有助于克服小分子抗肿瘤药物溶解性差、代谢快、缺乏靶向性和特异性杀伤肿瘤的能力等缺点。肿瘤组织具有超通透及滞留(EPR)效应,纳米尺度的药物能选择性地进入肿瘤组织,并随血液循环时间的延长而蓄积。但由于肿瘤相关的生物过程如血管再生,血管渗透等过程复杂多变,以及肿瘤具有异质性和不同的肿瘤微环境等原因,使EPR效应在不同的病人及肿瘤类型上表现出很大的差异,仅仅依靠EPR效应来提高纳米体系的肿瘤靶向功能成效有限。在纳米颗粒的表面修饰亲和配体,如抗体、多肽、适配子等,与肿瘤血管或细胞表面的高表达受体特异性结合,增加纳米颗粒与细胞的相互作用,不仅可以提高纳米药物在肿瘤部位的蓄积,还能增加药物的内吞。此外,根据肿瘤异常的生化和代谢等特点,设计环境响应性输送体系如pH响应、氧化响应、还原(GSH)响应、酶响应等,能显著增加药物在肿瘤部位的可控释放。聚合物纳米胶束通常是由两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物自组装形成具有核壳结构的纳米胶束,以聚乙二醇(PEG)作为聚合物亲水段具有增加聚合物纳米颗粒的生物相容性,减少网状内皮系统对胶束的清除、延长纳米载药体系的血液循环时间等优势;直接以疏水性抗肿瘤药物作为疏水段,有助于显著提高抗肿瘤药物的携载量,减少不必要的惰性材料的使用及诱导的毒副作用。7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)是临床抗肿瘤药物伊利替康(CPT-11)的体内活性代谢产物,其体外抗肿瘤活性约为CPT-11的数百至一千倍,但SN38在现有的生物相容性试剂中的溶解性都极差,这些特点有力地推动了以SN38为聚合物胶束疏水段的载药体系的研究。本课题组近期合成了 一种以PEG作为亲水段,通过二硫键和碳酸酯键连接SN38的两亲性SN38前药PEG-S-S-SN38。该前药的载药量为15%,可在水中形成粒径73 nm左右的球形纳米颗粒。由于引入了二硫键和碳酸酯键,我们推测PEG-S-S-SN38具有GSH/酯酶/H2O2三重响应特性。本论文第一部分对PEG-S-S-SN38的多重响应性和体内外抗肿瘤活性进行深入研究。研究发现该药物在生理条件下(pH 7.4)可稳定存在,而在GSH、酯酶或H2O2存在时能迅速释放出SN38。体外生物学实验表明,PEG-S-S-SN38能够快速的进入肿瘤细胞并释放出SN38,对多种肿瘤细胞系具有较CPT-11显著提高或与SN38相当的抗癌活性。利用荷人乳腺癌移植瘤模型,我们进一步证实PEG-S-S-SN38具有较CPT-11显著增强的体内抗癌活性,且毒副作用小,值得做进一步的临床前及临床研究。本论文第二部分工作旨在设计、合成和研究具有主动肿瘤靶向功能和良好瘤内渗透性的新型SN38纳米前药。首先,我们参考课题组前期设计的合成路线,以PEG为大分子引发剂,HEMASN38为单体,通过ATRP聚合得到两亲性SN38前药B-SN38。在此基础上,鉴于CRGDK可以特异性地靶向肿瘤血管和细胞表面高表达的神经纤毛蛋白(Nrp-1)受体,从而调节细胞的内吞和纳米颗粒在肿瘤组织的渗透,我们进一步在PEG的表面连接CRGDK多肽,制备并获得具有CRGDK靶向功能的C-SN38。通过改变溶剂和聚合物前药的浓度,我们分别制备并获得两种不同粒径(30nm和100nm)的B-SN38和C-SN38前药的球形纳米颗粒。通过对比研究30nm的B-SN38和C-SN38纳米颗粒,我们发现在Nrp-1高表达的人乳腺癌肿瘤细胞系MDA-MB-231及人结肠癌细胞系HT-29中,B-SN38和C-SN38纳米颗粒均通过内吞方式进入肿瘤细胞,但C-SN38纳米颗粒能够更有效地被肿瘤细胞摄取,并表现出优于B-SN38的体外抗肿瘤活性。系统的体内实验表明:相对于B-SN38,C-SN38纳米颗粒能够更高效地蓄积在肿瘤组织,进而更有效地渗透到肿瘤组织内部;在MDA-MB-231和HT-29移植瘤模型上,C-SN38纳米颗粒具有显著优于B-SN38和CPT-11的体内抗肿瘤活性。此外,在本论文工作中,我们未观察到两种粒径(30nm和10nm)对同一纳米前药抗肿瘤活性的显著影响。简言之,我们率先构建了具有CRGDK靶向功能的新型SN38前药C-SN38,并证实该新型纳米前药有望成为治疗Nrp-1高表达肿瘤的有效策略,值得做进一步地深入研究。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:TQ460.6

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