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《浙江大学》 2018年
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E3连接酶FBXW7对银屑病的调控作用及其机制研究

方路通  
【摘要】:银屑病是由于皮肤局部在创伤、感染或细菌等条件下,造成免疫系统过度活化,引起慢性炎症反应,在各种促炎细胞因子的协同作用下,导致皮肤表皮层的角化细胞过度增殖,最终形成银屑。世界范围内,银屑病大约影响着3%的人群,由于银屑病发病于体表,对患者的工作生活带来巨大的影响。目前研究发现,由天然免疫细胞产生的白细胞介素23促使γδT细胞大量增殖并产生白细胞介素17是主要的发病机制之一。然而,在银屑病发病过程中,调控IL-23的机制尚不清楚。E3泛素连接酶FBXW7作为一种抑癌基因,在肿瘤发生发展中的作用有比较全面的研究,但其在炎症中的功能并不清楚。本课题组前期研究发现FBXW7在病毒感染过程中通过介导SHP2的泛素化降解来稳定RIG-I,促进I型干扰素的产生。在各种炎症性自身免疫病模型中,FBXW7是否发挥作用,还有待探究。在本课题中,我们利用髓系细胞中选择性敲除FBXW7(Lysm+FBXW7f/f)的小鼠,建立咪喹莫特(imiquimod,IMQ)软膏涂抹诱导的银屑病模型,研究了 FBXW7对银屑病发生发展的调控作用,并初步揭示了其作用机制。通过去毛的背部及双耳的多次连续给予IMQ软膏涂抹构建小鼠银屑病模型,我们发现,与正常小鼠相比,小鼠耳朵和皮肤组织中FBXW7 mRNA表达水平显著升高。髓系细胞中特异性敲除FBXW7之后,小鼠的银屑病症状显著减轻,皮损部位的γδT细胞的数量及IL-17细胞因子表达降低。体内外实验研究显示敲除FBXW7后,巨噬细胞和树突状细胞产生的IL-23水平下降。进一步研究发现,在FBXW7缺失的骨髓来源巨噬细胞(BMDM)中,具有转录抑制功能的组蛋白H3K9me3的水平在IL-23的启动子区有显著的升高。同时,我们发现FBXW7缺失的BMDM中H3K9me3特异性的甲基转移酶SUV39H2的表达升高。免疫共沉淀和免疫荧光实验显示FBXW7能够与SUV39H2结合。在FBXW7缺失的BMDM中SUV39H2的泛素化水平显著下降。因此我们的实验结果初步提示,FBXW7能够结合并泛素化降解H3K9me3特异性的甲基转移酶SUV39H2,导致IL-23的启动子区H3K9me3水平下降,从而促进IL-23的产生。上述结果显示,FBXW7能够调控树突状细胞及巨噬细胞的IL-23细胞因子分泌,在小鼠银屑病模型发病过程中发挥重要的调控作用。我们的研究结果为揭示FBXW7对固有免疫和炎症性自身免疫病的调控作用增添了新的认识,为针对调控白细胞介素23的药物研发提供了潜在靶点和新的思路。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R758.63

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