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《浙江大学》 2017年
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自闭症模型小鼠前额叶皮层NMDA受体功能与社交行为关系的研究

曹蔚  
【摘要】:Neuroligins(NLs)是突触后细胞粘附分子,与突触发生和突触传递密切相关。NLs有四种主要亚型(NL1-4),是突触前Neurexin的突触后配体。NL1特异性地表达在兴奋性突触后,NL2则选择性表达在抑制性突触后,NL3在两种类型突触后都有表达,而NL4选择性定位在甘氨酸能突触后。许多神经精神疾病被认为是由特定神经环路内的突触传递缺陷引起的。目前,已经鉴定出了多种与自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders,ASDs)相关的影响突触功能的蛋白。NL3上的R451C位点突变与自闭症相关,并且具有该位点突变(knock-in,KI)的基因敲入小鼠也表现出自闭症样行为异常,包括社交趋新行为(social novelty)的缺陷。然而,到目前为止参与社交趋新行为的相关脑区和相应机制仍不清楚。众所周知,内侧前额叶皮层(mPFC)在许多适应行为中提供了认知控制,包括工作记忆、决策、注意力、认知和情绪等,并且有报道指出mPFC也参与社交行为。另外,在一些ASDs模型小鼠中发现了 N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl D-aspartate,NMDARs)功能障碍。NMDARs位于中枢神经系统的兴奋性谷氨酸能突触后,其亚基组成在很大程度上决定了受体的功能异质性。此外,最近的证据表明,敲除小清蛋白(parvalbumin,PV)阳性的中间神经元上NMDARs的小鼠也会出现自闭症样行为表型。关于KI小鼠模型的部分研究还提示,PV阳性的中间神经元可能是KI小鼠不同脑区的主要靶标。并且绝大多数的PV阳性中间神经元都是快速发放(fast-spiking,FS)的中间神经元。基于上述信息,我们主要检测了 KI小鼠中的微环路突触特性和社交趋新行为。我们的研究发现,mPFC与社交趋新行为密切相关,并且KI小鼠在社交趋新行为检测中其mPFC的神经元激活异常。NL3 R451C位点突变导致了小鼠mPFC中锥体神经元和中间神经元上的兴奋性和抑制性突触的电生理特性改变。进一步的研究显示,在KI小鼠的mPFC中锥体神经元中的NMDARs功能降低以及FS中间神经元的兴奋性降低。在mPFC中以病毒为载体重新表达野生型NL3可以拯救KI小鼠的社交趋新缺陷。并且,NMDARs的部分激动剂D-环丝氨酸(D-cycloserine,DCS)也可以拯救KI小鼠的社交行为缺陷。同时,DCS可以恢复mPFC中的NMDARs功能和FS中间神经元的兴奋性。根据上述实验结果,我们认为NL3 R451C突变导致mPFC的NMDARs功能低下可能是KI小鼠自闭症样的社交行为缺陷的重要分子机制。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R749.94;R-332

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