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《浙江大学》 2001年
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2型糖尿病巨噬细胞LPL和PPARγ的mRNA表达及吡格列酮对其表达的影响

任跃忠  
【摘要】: 随着经济条件改善、生活方式改变和人口老龄化,在中国,糖尿 病(DM)的发病率呈明显增高趋势。97年我国公布的糖尿病患病率 2.51%预测到2010年,中国糖尿病的患病率将达14%。流行病学资 料提示糖尿病是发生动脉粥样硬化的重要危险因素。糖尿病患者合并 冠心病、脑血管及周围血管病的机率大大高于非糖尿病者。糖尿病的 心血管疾病不仅发病率高,而且发生早、病变范围广、且更严重,是 糖尿病病人致死、致残的主要原因。 糖尿病动脉粥样硬化的病因是多因素参与的,且尚未完全明了。 已有资料显示,在正常动脉壁中,巨噬细胞少,且巨噬细胞脂蛋白脂 酶(LPL)活性低;进展期粥样斑块中含大量巨噬细胞样细胞,LPL活 性明显增高。血管壁中巨噬细胞产生脂蛋白脂酶,使脂质积聚于动脉 壁内,促进动脉粥样硬化进展。 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)属核受体超家属成员, 浙江大学博土生学位论文 包括 PPAR a、PPAR 6。PPAR Y 3种亚型。PPARs结合到基因(如 LPL 等)启动于上的特殊的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE po,oxlsome prollferator responsive element)后,调节靶基因 表达。由于 PPAR Y与脂肪细胞分化、肥胖及胰岛素抵抗有关,毗格 列酮等嚏哇烷二酮类抗糖尿病药为其靶分子,故越来越引起人们注 意。 尽管糖尿病动脉粥样硬化具很高的发生率,而巨噬细胞脂蛋白脂 酶在促进动脉粥样硬化过程中起重要的作用。有关2型糖尿病患者巨 噬细胞LPL的表达及其调节的相关研究较少。此外,肿瘤坏死因子- a在2型糖尿病动脉粥样硬化中也起较重要作用。本文主要研究2型 糖尿病患者巨噬细胞 LPL及 P叩R Y的表达,及毗格列酮对巨噬细胞 LPL、PPAR v的表达的影响;并对肿瘤坏死因子-口进行毗格列酮治疗 前后的动态观察。 研究对象包括47例2型糖尿病患者,和与之性别、年龄、体重 指数相匹配的28例对照者。所有糖尿病患者来自我院门诊,其中36 例用磺腺类+双肌类药治疗,而另门例则合用磺腺类+双肌类药叩 格 列酮。 参考报道的方法分离单核细胞,新分离的单核细胞经采用 an t i{D单抗的FCM流式细胞技术及免疫组织化学法证实。在含20% h八)的自身血清的RPMll640培养液中,刺激单核细胞分化为巨噬 细胞。培养4天后,用TRIZOL试剂提取巨噬细胞的总RNA,经逆转 录反应合成CDNA。再分别采用三对合成的特异引物,LPL 4 浙江大学博士生学位论文 (5’-GAGATTTCTCTGTATGGCACC-3’和 5’-CTGCAAATGAGACACTTTCTC-3’ )、PPARr(5’-TCTCTCCGTAATGGAAGACC-3’和 5’-GCATTATGAGACATCCCCA C-3’)和p-actin(5’-TCGACAACGGCTCCGGCA-3’和5’-CGTACATGGCT GGGGTGT-3’),经扩增得CDNA片段LPL 277hp。PPAR。474hp、其中 D{ctin 370hp作内参照用。扩增产物在1.2%琼脂糖凝胶上电泳分 离。目的片段用 pGEM-T and pGEM-T Ea。y Vecto,Systems经分子克 隆后,直接测序证实。DNA电泳条带,用美国 Kodak digital-science 纠stem DC叶0凝胶成像系统分析各条带。血清TNF-口用双抗体夹心 EL SA法测定。 结果显示:与对照组mRNA水平LPL 0.74士0.19和 PPARr 0.76 士0.20相比,糖尿病巨噬细胞LPLI.05士0.26明显增高,而PPARr 061士0.23显著降低;合用毗格列酮治疗后,其LPLmRNA水平0.79 士0.20明显降低,PPARr 0.65士0.29则有上升趋势但无统计学意义。 2型糖尿病血清TNF-a(49.72 us/。1,P肋25.77;P,。123.05)显著高于 对照组(16.88pg/ml,P。。15.34*伤22.84),增高的血清TNF-口合用 e格歹酮治疗后(17.4Sue/ml,P。。2.50;P,。31.81)则明显下降。 上述资料提示:2型糖尿病组患者与对照组相比,单核细胞来源 的巨噬细胞LPL mRNA过度表达,而PPAR,mRNA表达则受抑制;2型 糖尿病合用毗格列酮者与非合用者相比,增高的巨噬细胞 LPL mRNA 水平明显降低,PPARr mRNA表达水平则有增高趋势;2型糖尿病血清 TNF-Q水平较对照组明显升高,合用毗格列酮治疗后则较合用前显著 下降*格列酮等噬哇烷二酮类药在2型糖尿病动脉粥样硬化过程中 5 浙江大学博士生学位论文 可能起潜在的有益作用。
【学位授予单位】:浙江大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R587.2

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